4.7 Signaaltransductie Flashcards
Wat zijn de algemene principes van signaal transductie?
De communicatie tussen verschillende cellen leidt tot homeostase
Moleculaire mechanismen die zorgen voor communicatie tussen celmembraan en intracellulaire eindpunten die cellulaire verandering teweegbrengen
Een multicellulair organisme bestaat uit een specialisatie van cellen/celsystemen (organen)
Circuits voor doorgeven van informatie en beïnvloeding van processen via ‘schakelaars’
Wat zijn manieren van cel-cel communicatie?
Zenuwstelsel:
- Netwerk van cellen met uitlopers die contact maken en het signaal doorgeven
Endocrien systeem:
- Hormonen via bloedsomloop contact via receptoren (moet specifiek gebeuren)
Paracrien:
- Ene cel scheidt een factor uit die op andere cellen via receptor effect uitoefent op eigen cel
Autocrien:
- Cellen liggen echt tegen elkaar aan
- Contact-afhankelijke signaal
Neuronale transductie:
- Via synapsen neurotransmitters uitgescheiden en vervolgens gebonden aan receptoren
Wat is signaaltransductie?
Signalerende cel geeft een ligand (chemische signaal) af -> Bindt aan receptor -> Intracellulaire eiwitten worden geactiveerd -> Effect
Communicatie tussen cellen berust meestal op chemische signalen
Signalen kunnen een fysiologische, pathofysiologische of farmacologische betekenis hebben
Signaaltransductie vindt ook grotendeels plaats binnenin de cel
Door wat wordt het type receptor waar de ligand aan bindt bepaald?
De chemie van de ligand
Ligand is lipofiel (en klein) en passeert het celmembraan -> Kernreceptor (bevinden in cytosol of al in de kern)
Ligand is hydrofiel (vetafstotend en vaak groot) en gaan niet in het celmembraan -> Membraanreceptor
Noem voorbeelden van liganden voor een kernreceptor?
Steroïd hormonen: Testosteron, cortisol
Niet-Steroïd hormonen: Vitamine A (lipide), thyroxine
Producten van lipase metabolisme: Vrije vetzuren (lipide)
Noem voorbeelden van liganden voor membraaneiwitten?
Glycoproteïnen hormonen: TSH (eiwit), LH, FSH
Insuline (eiwit), IGF1, Ca2+ (ion)
Adrenaline (aminozuur), ACTH (eiwit), CRH (peptide)
Wat is het doel van de signaaltransductie?
- Bereiken van het juiste signaal
- Doorgeven van juiste informatie
- Tijding en accuraat
- Bewerkstellingen van het juiste effect
- Effectieve beëindiging (decensisatie)
Wat is specificiteit voor een receptor?
Receptor herkent alleen zijn eigen ligand zodat specifieke cellen kunnen worden geactiveerd
Wat is affiniteit voor een receptor?
Receptor bindt ligand bij zeer lage concentratie (Hoeveel van ligand is nodig om activatie te bewerkstelligen)
- Binding is reversibel
- Ligand + receptor <-> [Ligand receptor complex] (L + R <->)
Associatie snelheidsconstante -> Snelheid voorwaartse reactie K1[L][R] met K1
- Dissociatie snelheidsconstante -> Snelheid omgekeerde reactie K-1[LR] met K-1
Kd -> Dissociatie constante (evenwichtsconcentratie van ligand)
Kd: Wat de affiniteit van de receptor is voor het ligand (Hoge concentratie ligand, affiniteit laag)
Via welke 2 mechanismen komen de effecten van liganden tot stand?
Via kernreceptor (Intracellular receptor)-> Directe beïnvloeding transcriptie: - Werkt soort van als een transcriptiefactor en kan remmend en activerend zijn
- Wordt ook ligand bindingsdomein genoemd
Via membraanreceptor (Cell-surface receptors)-> Second messenger
Wat zijn de 4 domeinen van kernreceptoren?
Hormoonbindingsdomein:
- Bepaalt de affiniteit en specificiteit
DNA bindingsdomein:
- Herkent Hormoon Respons Element (HRE) in promotor van gen (ze werken eigenlijk als transcriptie factor)
- HRE is niet een onderdeel van receptor maar ligt op geactiveerde gen/cel en DNA bindingsdomein herkent dat. HRE is dus een deel van het DNA
Dimerisatie domein:
- Herkent partner, ze hebben partner nodig om actie uit te voeren
Co-activator/Co-repressor interactie domein:
- Herkent factoren die een rol spelen bij versterken of verminderen van een signaal
Welke 2 subtypes kernreceptoren zijn er?
In cytosol:
- Worden inactief gehouden door gebonden te zijn aan bijvoorbeeld bepaalde eiwitten, als ligand in cytosol komt wordt de receptor weer geactiveerd
In de kern ongeacht of ligand aanwezig is, is soms al gebonden aan DNA. Wordt inactief gehouden door co-repressors. Het ligt als een ongebonden staat in het cytoplasma
Kernreceptoren kunnen in het cytosol of in het cytoplasma voorkomen.
Wat is een voorbeeld van een hormoon dat gebruik maakt van de kernreceptor?
Cortisol. Het is een glucocorticoïd dat wordt geproduceerd door de bijnier. Het is een steroïdhormoon en is lipofiel. Het bindt aan de kernreceptor (GR-receptor). Het hormoon-receptor complex komt in de cel en werkt als transcriptie factor
Wat is de rol van glucocorticoïden in gezondheid en ziekte?
Synthetische analogen van cortisol worden gebruikt voor de behandeling van vele ziektebeelden
Synthetische analogen van cortisol hebben een verschillende affiniteit voor de GR
Welke 3 subtypes van membraanreceptoren zijn er?
Ion gekoppelde receptoren:
- Ligand bindt aan buitenkant van ion kanaal aan de receptor -> Kanaal gaat open -> Ionen naar binnen en buiten
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR):
- Grootste familie van receptoren
- Maken gebruik van G-eiwit die uiteindelijk het signaal doorgeven (ze hebben verschillende domeinen, receptor zit verankert in de cel)
Enzym gekoppelde receptoren:
- Hebben aan de binnenkant van de cel een kinase domein
- Bij binding ligand aan receptor vindt activatie plaats van kinase -> Activatie van intercellulaire eiwitten
Als de receptoren geactiveerd worden, wordt ook het enzym actief en dat geeft vervolgens het signaal door
- Vormen een dimeer (werken vaak als een dimeer)
Onderscheid wordt gemaakt op basis van structuur van receptor en intracellulaire signaaltransductie
Welke domeinen heb je bij de membraanreceptoren?
Hormoonbindingsdomein:
- Zorgt voor de affiniteit en specificiteit
Transmembraandomein:
- Zorgt voor verankering van de receptor op het membraan
Transductie domein:
- Geeft signaal door
Welke 2 typen intracellulaire moleculaire schakelaars zijn er?
- GDP-GTP omzetting
- Fosforylatie-defosforylatie
Waar spelen GPCR (G-eiwit gekoppelde receptoren) een rol bij?
- Zicht
- Reuk
- Smaak
- Neurotransmitters
- Hormonen
De transactie route is snel zodat ze een cascade van intracellulaire mechanismes in gang zetten. Er zijn meer dan 1000 verschillende GPCRs. Interessant gebied voor geneesmiddelen
Hoe werken GPCRs?
Alfa subunit heeft GDP gebonden. Als er een ligand bindt aan de receptor wordt het alfa subunit geactiveerd. GDP -> GTP.
Het G-eiwit splitst nu in een alfa subunit en beta subunit. Alfa subunit bindt aan een effectormolecuul waardoor het signaal wordt doorgegeven. Het alfa subunit inactiveert zichzelf weer. GTP/GDP. Het alfa subunit en beta subunit voegen weer samen
Waaruit bestaat een G-eiwit?
3 subunits:
- Alfa subunit (belangrijke rol bij signaal doorgifte)
- Beta subunit
- Gamma subunit
Waar zorgen de alfa-subunits voor?
Alfa-subunit bindt een GDP-eiwit wat dan inactief is. ACTH bindt als een receptor en activeert het G-eiwit. GDP laat los en wordt vervangen met GTP. Wanneer alfa-subunit is geactiveerd bindt het aan een effectormolecul
Verschillende G-eiwitten hebben verschillende effecten. Welke soorten G-eiwitten zijn er en wat voor effecten hebben ze?
Gas -> Stimuleert adenylyl cyclase -> cAMP omhoog -> Activatie PKA
Gai -> Remt adenylyl cyclase -> cAMP omlaag -> Remming PKA
Gaq -> Stimuleert fosfolipase C (PLC) -> Ca2+ en DAG -> Activatie PKC
Ga12/13 -> RhoGEF -> Rho activatie -> Activatie Rock
Wat doet PKA?
Het activeert de transcriptie wanneer het geactiveerd wordt via een G-eiwit (Via een G-a)
Wat zijn enzym gekoppelde receptoren?
Receptor tyrosine kinases (RTK):
- Zorgt dat activatie van intracellulaire signaaltransductie domein plaatsvindt op thyroxine
Receptor serine/threonine kinases:
- Activatie vindt plaats op serine, theonine, aminozuren
Hoe werken RTKs?
- Een RTK werkt als een homodimeer.
- Het ligand is vaak een dimeer die bindt aan twee receptoren.
- Op het moment van binding wordt het kinase domein geactiveerd. Dit leidt tot een fosforylering
Zodra een receptor gefosforyleerd is vindt er een binding van de intracellulaire eiwitten plaats die op hun beurt ook weer geactiveerd worden
Wat is dan dus de samenvatting van signaaltransductie membraan receptoren?
Membraanreceptoren kunnen eiwit gekoppeld zijn (GPCR) of enzym gekoppeld (RTK)
GPCR + ligand -> Uitwisseling GDP naar GTP -> Verandering concentratie intracellulaire signaling moleculen -> Verandering expressie of functie van eiwitten -> Functionele respons van de cel
RTK + Ligand -> Uitwisseling GDP naar GTP (Ras) EN PI3 kinase -> Verandering expressie of functie van intracellulaire signaling moleculen -> functionele respons in de cel
Hoe worden G-eiwit gekoppelde receptoren ook wel genoemd?
7 transmembraan receptoren (want ze hebben 7 helices die door membraan heengaan)
GPCR
Wat is een voorbeeld van een GPCR?
Adrenaline. Het wordt ook wel epinefrine genoemd. Het is een neurotransmitter (catecholamine). Het wordt geproduceerd door de bijniermerg en zenuwcellen. Het is een hydrofiele aminozuur.
Het bindt aan een transmembraanreceptor -> Adrenerge receptoren
Het is een G-eiwit gekoppelde receptor
