4.5: Ontregeling apoptose in kankercellen

Question 1

Apoptose

Answer 1

Geprogrammeerde celdood, is streng gereguleerd

Question 2

Verschil apoptose en necrose

Answer 2

Necrose: treedt op na externe beschadiging -> veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade: cel barst open en alles komt vrij -> veroorzaakt immuun reactie

Apoptose: treedt op als gevolg van fysiologische signalen, actief proces -> een schone dood, geen immuun respons

Question 3

Signaal voor apoptose

Answer 3

Intrinsiek: bv stress van de cel / DNA schade -> via p53 en cytochroom c

Extrinsiek (TNF, FASL)

Question 4

Controle en integratie van apoptose

Answer 4

• Via mitochondriële permeabiliteit (Bcl-2 familie)
• Via receptor (bij TNF en FASL)

Question 5

Bcl-2

Answer 5

Remt apoptose -> geen cytochroom c die vrijkomt -> geen apoptose

Question 6

BAX

Answer 6

Induceert apoptose -> cytochroom c komt vrij -> apoptose

Question 7

Remming apoptose in kankercellen

Answer 7

Vaak veranderingen in componenten van het apoptose proces gevonden in tumoren -> leiden tot een toename van het aantal tumorcellen

Question 8

Senescence

Answer 8

Stoppen met delen: kan worden veroorzaakt door cellulaire stress (tekort aan groeifactoren, DNA schade door ioniserende straling of chemo, telomeer erosie, oncogene stimuli

Question 9

Senescente cellen

Answer 9

• Onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus -> blijven altijd in genoom, blijven leven en produceren eiwitten die celcyclus remmen (p53, p21, p16, etc) -> celprogressie wordt op deze manier tegengegaan
• Produceren SASP (Senescence-Associated-Secretory-Phenotype) factoren: uitgescheiden eiwitten zoals cytokinen, groeifactoren, enzymen etc -> veroorzaken ontstekingen
• Cellen veranderen van celmorfologie
• Stimuleren omliggende cellen om ook senescent te worden
• Senescente cellen worden verwijderd door het immuunsysteem

Question 10

(T)P53

Answer 10

Bewaker van het genoom:
- Tumorsuppressorgen
- Transcriptiefactor
- Geactiveerd door DNA schade
- Hoeveelheid afhankelijk van MDM2

Question 11

MDM2 bindt aan p53

Answer 11

Eiwit ubiquitine aan tetramerisatie domeid teogevoegd = signaal dat eiwit moet worden afgebroken door proteasomen

1. MDM2 bindt aan TAD op p53
2. UB bindt aan tetremerisatie domein
3. P53/MDM2 van nucleus naar cytoplasma
4. P53 afbraak door proteasomen
5. Lage concentratie van p53

Question 12

Bij cellulaire stress/DNA schade

Answer 12

1. P53 wordt gefosforyleerd
2. MDM2 kan niet meer binden -> P53 wordt niet afgebroken
3. Hoge concentratie van p53
4. P53 in de nucleus
5. Tetramerisatie en activatie van transcriptie
6. Apoptose of senescence

Question 13

TP53 mutaties bij kanker

Answer 13

Grote deleties, verkorte eiwitten (nonsense, frameshift, splicing), missense

• Missense mutaties -> meestal in DNA bindend domein -> structuur van het eiwit verandert

-> Mutant p53 eiwit bindt niet meer aan DNA -> geen expressie p53 target genen of
-> MDM2 bindt niet meer aan mutant p53 eiwit -> geen afbraak van p53