2.4: DNA-schade reparatie en anti-kanker therapie

Question 1

Soorten chemotherapie

Answer 1

• Bleomycine
• Etoposide
• Cisplatine

Question 2

Bleomycine

Answer 2

Maakt dubbelstrengs DNA breuken

Bijwerkingen: vermindering van longfunctie (>10%)

Question 3

Etoposide

Answer 3

Maakt dubbelstrengs DNA breuken + remt enzym topoisomerase II

• Tijdens DNA replicatie haken chromosomen in elkaar -> topoisomerase II maakt dsDNA-breuk en haalt chromosomen uit elkaar -> plakt DNA vervolgens weer aan elkaar -> herstel breuk
• Etoposide bevriest eiwit-DNA complex -> massaal dsDNA-breuken

Question 4

Synthetische letaliteit

Answer 4

Behandeling die DNA schade verzorgt -> kan op 2 manieren gerepareerd worden

1. Zowel in tumorcellen als in normale cellen -> Dit proces remmen -> dan gaan bij de 2e manier de tumorcellen dood
2. Reparatie die allen in normale cellen kan plaatsvinden -> tumorcellen gaan dood

Question 5

Poly ADP ribose polymerase 1 (PARP1)

Answer 5

Nodig voor reparatie van enkelstrengs DNA breuken
- Modificeert eiwitten met poly ADP ribose
- PARP1 maakt reparatie van enkelstrengs breuken efficiënter

Question 6

Remmen van PARP1

Answer 6

Enkelstrengs DNA breuken blijven langer open staan
- Bij replicatie resulteert dit in een eenzijdige dubbelstrengs breuk
- NHEJ gaat niet wat er is geen 2e DNA uiteindde, alleen homologe recombinatie mogelijk -> synthetische letaliteit (apoptose)

Remmen PARP1 doodt BRCA deficiënte cellen

Question 7

BRCA geassocieerde borstkanker:

Answer 7

• Dragers hebben een verhoogde kans op ontwikkelen van kanker
• Erft autosomaal dominant over
• Inactivatie van het gezonde allel in tumorcellen voornamelijk door LOH

Question 8

Hyperthermie als anti-tumor therapie

Answer 8

Lokaal verhitten van tumoren tijdens de behandeling op +- 40 graden

Vergroot effectiviteit radiotherapie (hyperthermie remt DNA-schade reparatiemechanismen)

Resulteert in de afbraak van BRCA, hierdoor zal RAD51 niet meer ophopen bij DNA-schade

-> Hyperthermie zorgt dan als het ware voor een BRCA-mutatie, waardoor PARP1-remmer ook nu effectief is

Question 9

RAD51

Answer 9

Is belangrijk voor dubbelstrengs DNA breukherstel door homologe recombinatie

Door radiotherapie hoopt RAD52 zich op bij de ontstane DNA-schade