2.3: Gevolgen van fouten bij DNA replicatie: Lynch syndroom

Question 1

Replicatie

Answer 1

• Begint in replication origin -> herkend door initiator proteins
• Single strand binding protein -> beschermt enkele streng (enkelstrengs DNA gevoelig voor schade)
• Replicatie vindt altijd plaats in de richting van 5’ naar 3’

Question 2

Replicatie fouten in 2 groepen:

Answer 2

• DNA polymerase proofreading fouten
• Translesie synthese: als DNA-polymerase blokkade heeft

Question 3

Nauwkeurigheid van DNA-replicatie

Answer 3

1. Base selectie
2. Proofreading
3. Mismatch reparatie

Question 4

Proofreading bij replicatie

Answer 4

DNA polymerase checkt of het klopt

• Als nucleotide instabiel wordt kan een proton zich verplaatsen -> basespecificiteit gaat hierdoor veranderen
• DNA polymerase kan nucleotide inbouwen of uitbouwen (exonuclease activiteit)

Question 5

Mismatch reparatie bij replicatie

Answer 5

• DNA polymerase heeft mismatch niet opgemerkt -> rekruteren enzym (= EX01): deel gemuteerde streng wordt verwijderd -> DNA polymerase synthetiseerd nieuw stuk wat was weggehaald door EX01
• Betrokken eiwitten: MSH6, MSH2, MLH1, PMS2 (vinden mismatch) -> rekruteren EX01 (eet foute nucleotide en een aantal nucleotides eromheem

Question 6

Defect mismatchreparatie

Answer 6

Lynch syndroom: het defect leidt tot RER-fenotype -> replicatiefouten in DNA

Is aan te tonen door microsatelliet analyse (MSI)
- Microsatelliet lengten: repeterende sequenties (variatie in lengte zegt iets over de soort mutatie)

-> Variaties in de microsatelliet lengte worden niet gerepareerd door het mismatch reparatiesysteem -> erfelijke vorm van kanker kan ontstaan

Question 7

Lynch syndroom

Answer 7

Darmepitheel heeft hoog proliferatieve activiteit -> fouten% hoger -> ontstaan poliepen

Alarmbellen: ontstaan van meerdere tumoren bij 1 persoon of in 1 familie + ontstaan van kanker op jonge leeftijd

Question 8

Diagnosticering van lynch syndroom

Answer 8

Aantonen van een mismatch reparatiedefect:

1. Immunohistochemische kleuring: kijken of alle betrokken eiwitten (MSH6,2, MLH1, PMS2) aanwezig zijn
2. Microsatellite instability assay (MSI): kijken of alle betrokken eiwitten ook functioneel zijn:

Question 9

Microsatellieten

Answer 9

Bestaan uit korte repeterende sequenties, meestal 2/3/4 nucleotide repeats

Defect MMR -> microsatellite instabiliteit

PCR op DNA van tumor en normaalweefsel, als er allemaal streepjes bij zijn gekomen dan RER

Question 10

Lynch geassocieerde tumoren:

Answer 10

• Baarmoeder
• Eierstok
• Hogere urinewegen
• Maag
• Alvleesklier
• Galwegen
• Dunne darm
• Hersenen

Question 11

Surveillance adviezen lynch syndroom

Answer 11

Vanaf 25 jaar 1x/2 jaar een colonoscopie

• Man: screening darmkanker
• Vrouw: screening darmkanker, endometrium en oriumkanker

Question 12

Endometriumcarcinoom screening

Answer 12

40-60 jaar jaarlijks transvaginale echoscopie met afname endometrium sample

Question 13

Ovariumcarcinoom screening

Answer 13

40-60 jaar jaarlijks tijdens surceillance voor endometriumcarcinoom ook ovaria laten beoordelen

Question 14

Beleid Lynch geassocieerde CRC:

Answer 14

Voorkeur voor totale colectomie met ileorectale anastomose (IRA) bij jonge patiënten (door verhoogde risico op metachroon coloncarcinoom) en voorkeur voor partiële colectomie bij patiënten >60 jaar (overlevingskans totale bij deze mensen laag)

Question 15

MSI gemetastaseerd CRC:

Answer 15

Immunotherapie (dus ook hier van belang om te weten of iemand syndroom van Lynch heeft

Question 16

Preventieve overwegingen Lynch

Answer 16

Geen gegevens over chemo/immuno preventie. Alleen screenend