3.2: Ontstaan chromosomale afwijkingen

Question 1

Fasen celcyclus:

Answer 1

• G1-fase: celgroei, hier zitten de meeste cellen van ons lichaam in. Van elk chromosoom is 1 kopie aanwezig
• S-fase: Verdubbeling van het DNA. Elke chromatide wordt gekopieerd. Elk chromosoom heeft hierna twee chromatiden
• G2-fase: klaarmaken voor mitose, waarbij gecontroleerd wordt of alles goed verdubbeld is
• M-fase: verdeling van de chromosomen over de twee dochtercellen. Uiteindelijk gaan deze twee dochtercellen met elk een chromatide weer naar de G1-fase en kan de cyclus zo door blijven gaan

Question 2

Fase van mitose

Answer 2

• Profase: DNA wordt compact gemaakt (condenseren), totdat de losse chromosomen zichtbaar worden
• Pro-metafase: de kernenvelop wordt afgebroken, waardoor de chromosomen los in het cytoplasma komen te liggen. In deze fase worden de chromosomen vastgemaakt aan tubuline draden
• Metafase: de chromosomen liggen geordend in de cel. Ze worden naar het midden van de cel getrokken
• Anafase: de chromosomen worden naar twee kanten van de cel getrokken, waardoor de chromosomen verdeeld worden over de twee dochtercellen
• Telofase: rondom het afzonderlijke DNA worden nieuwe kern enveloppen aangelegd. Het DNA gaat zich weer concentreren (decondenseren)
• Cytokinese: vorming van twee cellen. Nadat de kernen gescheiden zijn, deelt ook het cytoplasma zich op

Question 3

Technieken om chromosomen te kunnen zien:

Answer 3

• Alle chromosomen aankleuren (bijv. R bandering
• In situ hybridisatie (FISH)
• Chromosoom specifieke probes (FISH)
• Spectrale Karyotypering (SKY)

Question 4

Dicentrisch chromosoom

Answer 4

2 centrosomen

• Kitenochoor (kruising chromosoom, centromeer en microtubuli)
• Chromosomen worden in de metafase uit elkaar getrokken -> dit gaat ongeveer 50% van de gevallen fout bij dicentrische chromosomen -> chromosoom breekt tijdens mitose

Question 5

Numerieke afwijkingen

Answer 5

Chromosoomverlies / chromosoomduplicatie

• Anafase checkpoint (overgang metafase naar anafase): als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint dan vind deze niet plaats
• Als er een mutatie in anafase checkpoint zit: kan er een chromosoom te veel of te weinig in de dochtercel komen (non-disjunctie)

Question 6

Numerieke afwijkingen ontdekken

Answer 6

• Karyogram
• Analyse van (CA)n repeats (microsatellieten; stukken DNA waar er tussen mensen verschil zit in het aantal repeats hiervan)
• NGS: verlies van Single Nucleotide Polymorphism zien (SNIPs) -> kijken welke sequenties weg zijn vs welke er nog zijn

Question 7

Ontstaan deletie:

Answer 7

1. Dubbelstrengs breuk in DNA die niet gerepareerd is
2. Mitose
3. Stukje chromosoom zonder centromeer wordt niet goed uitverdeeld, blijft hangen in het midden
   4, Micronucleoli wordt gevormd
4. Er ontstaat een cel die een (stuk) chromosoomarm mist

Question 8

Micronucleus

Answer 8

Zijn instabiel: afgebroken bij volgende celcyclus, dit deel DNA gaat verloren

Question 9

Chromothripsis

Answer 9

Chromosomen worden in kleine stukjes gebroken en weer aan elkaar gezet

• Hierbij gaan echter vaak ook stukjes verloren
• Vaak in laat stadium tumoren (kan ook chemoresistente tumoren veroorzaken)

Question 10

Genamplificatie

Answer 10

Proces waarbij het aantal kopieën van een specifiek gen in het DNA van een cel toeneemt

• Kun je zien als homogeen kleurende gebieden of dubbel minute chromosoom
• Als de replicatie meer dan 1 keer start in de S-fase dan kan dit ontstaan

Question 11

Genamplificatie kan bijdragen aan kanker op 2 manieren

Answer 11

Activering van oncogenen
- Translocatie: genen waardoor de cel blijft groeien/delen
- Verdubbeling van chromosomen: verhoogde expressie van protonpomp genen, dus verhoogde groei van tumor

Inactivering van tumorsuppresorgenen
- Deletie
- Verlies van chromosoom

Question 12

Functies telomeren

Answer 12

• Voorkomen genomische instabiliteit
• Beperken van de groei van cellen

Question 13

Telomeren

Answer 13

• Bescherming door T-loop: uiteinden beschermd tegen allerlei vormen van afbraak
• Als bescherming niet goed is: uiteinden als breuk herkend -> dicentrisch chromosoom waarbij de telomeren aan elkaar vastgemaakt kunnen worden (door NHEJ)

Question 14

Beperkt aantal delingen

Answer 14

Doordat gedifferentieerde cellen bij elke celdeling een stukje telomeer kwijtraken -> tot lengte dat het gevaarlijk wordt om verder te delen -> celdood

Question 15

Oneindige celdeling:

Answer 15

Stamcellen kunnen telomeren op lengte houden (telomerase verlengt de telomeren)