3.4: Celcyclus en gevolgen foutieve celcyclusregulatie in kanker cellen

Question 1

Genen van de celcyclus

Answer 1

• Cyclines
• Cycline afhankelijke kinases (CDKs)
• Cycline afhankelijke kinase remmers (CKIs)

Question 2

Genen voor G1 fase

Answer 2

• Cycline D: activatie van de celcyclus in G1 (na groeisignaal)
• CDK4
• CDI: p16ink4a

Question 3

Genen voor overgang G1 naar S fase

Answer 3

• Cycline E
• CDK2
• CKI: p21

Question 4

Genen voor progressie door S-fase

Answer 4

• Cycline A
• CDK2

Question 5

Genen voor overgang naar M-fase

Answer 5

• Cycline B
• CDK1

Question 6

CDks

Answer 6

• Continu aanwezig
• Alleen actief in complex met cyclines (fasering)
• Fosforyleren eiwitten nodig voor celcyclus progressie

Question 7

CKIs

Answer 7

• Binden aan Cycline / CDK complexen
• Remmen kinase activiteit
• Vnl in G1-fase of na signalen van buitencel of na DNA schade

Question 8

Celcyclus checkpoints

Answer 8

• Restrictie-punt: Wel/niet meer delen? Specialiseren?
• G1/S: DNA schade?
• Intra S: DNA schade?
• G2/M: DNA schade? Replicatie volledig?
• Anafase: Chromosomen goed gerangschikt?

Question 9

Aanzetten tot celcyclus door groeifactoren

Answer 9

1. Groeisignaal (EGF)
   -> RAS
2. He niveau van Cycline D gaat omhoog
3. Cycline D / CDK4 wordt actief

Question 10

Restrictie punt

Answer 10

pRB
-> E2F

• Transcriptie factor
• Reguleert expressie van genen nodig in de S fase

Question 11

G1/S checkpoint

Answer 11

p53

• Bij DNA schade in de normale cel, gaat het niveau van het p53 eiwit omhoog
• Bij een cel waar er een defect in p53 eiwit zit, wordt de celdeling niet gestopt en bij DNA schade van het beschadigde DNA gerepliceerd worden

Question 12

Intra S checkpoint

Answer 12

ATM kinase

• CHK2 activatie
• Cycline A / CDK2 wordt geïnactiveerd
• Remming van DNA synthese

Defect ATM gen:
- overgevoelig voor Röntgen stralen
- Kankerpredispositie
- Autosomaal recessieve overerving
-> (Ataxia telangiectasia (AT))

Question 13

Patiënt met AT bestralen met röntgen

Answer 13

Het radioactieve bouwsteen van het DNA wordt toegevoegd: 3H-Thymidine (3H-T), ondanks de DNA-schade. De DNA replicatie zet dus voort na de straling. In een gezonde cel zal de DNA-synthese geremd worden

Question 14

Nijmegen Breuk Syndroom (NBS)

Answer 14

Patiënten met een defect gen: Nbs1 of Rad50
- Microcefalie
- Groeivertraging
- Gonadale dysgenesie
- Immuun deficiëntie
- Stralingsgevoeligheid
- Kankerpredispositie
- Autosomaal recessieve overerving

Question 15

Nbs1 en RAD50

Answer 15

Binden aan dubbelstrengs DNA-breuken, om zo de strengen bij elkaar te houden. Een verkeerde reparatie van breuken in twee verschillende DNA-strengen kan tot translocatie leiden.

Question 16

Herkennen van dubbelstrengs DNA breuken

Answer 16

ATM-kinase: zorgt voor verhoogde activiteit van CHK2, wat zorgt voor een inactivatie van het cycline A / CDK2-complex. Hierdoor wordt de DNA-synthese geremd, om zo de schade te kunnen herstellen

Question 17

Anafase checkpoint

Answer 17

MAD1 en BUB1 kunnen de spanning voelen
-> als de microtubuli niet gebonden zijn, moet de mitose gestopt worden

Als de checkpoint er niet is en microtubuli niet gebonden is, ontstaat er aneuploïdie (een van de dochtercellen krijgt een extra chromosoom)