3. Neoplasier Flashcards
Cancer
Fråga 3.1 (4p) Mekanismerna för tumörspridning är ofullständigt kända. Det existerar två förhärskande teorier om
hur tumörspridning går till, som dock inte behöver utesluta varandra. Vilka är dessa två teorier? Förklara
innebörden i båda.
Ifall man menar metastsering:
hematogen, lymfogen, seeding. Seed and soil
Ifall man menar spridning överlag:
Clonal evolution model: selektivt urval. Starkaste cellerna överlever. Leder till heterogenositet
Cancer stem cell model
: tillväxt och progression av cancer drivs av en liten subpopulation av cancerstamceller. Behandlingen ska fokusera på lilla subpopulationen
Fråga 3.2 (3p) Invasion och metastasering till annan vävnad är en mycket komplicerad och strikt kontrollerad
process som kallas EMT (epitelial-mesenchymal-transition). Förklara vad som menas med EMT och ange
åtminstone två cellulära egenskaper som är förknippade med EMT och metastasering
Cellerna tillbakadifferentieras
- förlorar sin polaritet
- förlorar sin celladhesioner (E-cadherin, klaudiner, desmosomer)
- får migratoriska och invasiva egenskaper.
Dessa kan sedan differentieras till annan celltyp i efter invasion av den nya vävnaden. Mesenchymal-epithelial-transition.
ÄVen kopplat till läkning av sår och fibros.
Fråga 3.3 (1p) Vad menar man med begreppet ”benign hyperplasi”?
Benign hyperplasi betyder ett ökat antal celler i en vävnad. Med benign menas att en neoplasm som inte metastaserar eller sprider sig genom basalmembran.
Jörgen Andersson, 46 år, söker på vårdcentralen. Han har sedan ett par veckor diffusa symptom, sjukdomskänsla
och matleda. Jörgen själv tror det beror på att han jobbat för mycket efter den senaste omorganisationen på
företaget. Blodstatus visar tecken till blödningsorsakad blodbrist och F-Hb är positivt.
——-
Fråga 3.4 (2p) Ange fyra sannolika differentialdiagnoser till positivt F-Hb i Jörgens fall.
F-Hb+ Inflammatorisk tarmsjukdom Kolondivertikel Tumör Analblödning - hemorroid, fissur Angieketasier Ulcus Slemhinneerosioner - NSAID, Mallory-Weiss
Rektoskopi på vårdcentralen har inte visat något avvikande. Jörgen kommer nu på remiss till dig på
kirurgmottagningen.
Du tar anamnes och undersöker Jörgen utan att hitta fler fynd och ni kommer överens om att gå vidare med en
koloskopi. Under koloskopin ser du några förändringar som du tar prover från och skickar till patologen för
bedömning.
Fråga 3.5 (3p) En av förändringarna är en polyp som du misstänker är ett adenom och du skriver i frågeställningen
”Dysplasi? Grad? Invasion?”. Förklara vad patologen tittar på i mikroskopet för att kunna svara på vardera av de
tre frågeställningarna.
Vid dysplasi kollar patologen ifall vävnaden cellerna ser atypiska ut och ifall vävnadsstrukturen förlorats.
Vid bedömning av grad bestämmer patologen differentieringsgraden. Ifall cellerna är odifferentierade är graden hög.
Invasion: Vid kontroll av invasion kollar patologen ifall neoplasin har trängt sig genom basalmembran till annan vävnad
Under koloskopin ser du några förändringar som du tar prover från och skickar till patologen för bedömning. I
PAD svaret framgår: ”Prov 1. Normal slemhinna. Prov 2. Adenom med låggradig dysplasi. Prov 3. Adenom med
höggradig dysplasi. Prov 4. Invasivt adenocarcinom”.
Fråga 3.6 (1p) Vad står förkortningen PAD för?
Patologisk anatomisk diagnos
Prov 1. Normal slemhinna. Prov 2. Adenom med låggradig dysplasi. Prov 3. Adenom med
höggradig dysplasi. Prov 4. Invasivt adenocarcinom”.
Den progression från normal slemhinna till invasiv tumör som framkommer i Jörgens olika prover exemplifierar
den vanligaste vägen till tumörutveckling i colon. Dessa morfologiska förändringar är starkt kopplade till de
genetiska förändringar som uppträder.
Fråga 3.7 (5p) Redogör för relevanta exempel på genetiska förändringar som uppträder under vardera steg av
tumörprogressionen och hur dessa förklarar de morfologiska förändringar som uppkommer
- APC
a. 80 % CRC
b. FAP - familjär adenomatös polypos coli syndrom
c. B-catenin: deregöeromg av Wnt-APC-B-catenin signalvägen
i. c-Myc
_______________ - KRAS
a. 40% CRC
b. GTP –> aktivt stadium
c. RAS –> Raf –> Mek –> ERK
—————————- - SMAD4
a. 60%
b. Beta-TGF- growth inhibitory signalvägen
- P53
Tumörsupressor
50%
Utifrån patologens fynd av invasivt adenocarcinom beslutar man på den multidisciplinära konferensen att föreslå
Jörgen att genomföra en högersidig hemikolektomi. Denna genomförs en vecka senare. Hemikolektomipreparatet
skickas till klinisk patologi för undersökning.
Fråga 3.8 (2p) Som en del i svaret anges stadieindelning enligt TNM. På vilket sätt har TNM betydelse för den
fortsatta handläggningen av Jörgen?
TNM är ett mått på hur utbredd cancern är. VId låga värden kan man sträva efter botande behandling.
Vid höga värden blir vården mera palliativ
Utifrån patologi, radiologi och kliniska fynd erbjuds Jörgen medikamentell behandling. Hörnstenen i
medikamentell behandling vid kolorektal cancer är 5-fluorouracil (5-FU). Detta är en s.k. antimetabolit.
Fråga 3.9 (1p) 5-FU är kemiskt nära besläktad med en byggsten för DNA syntes. Vilken?
Tymin
Fråga 3.10 (1,5p) En annan antimetabolit som också används för behandling av patienter med solida tumörer är
gemcitabine. Gemcitabine är besläktat med 5-FU, men skiljer sig i flera avseenden. Hur?
Verkar på cystein istället för tymin, inkoroporeras i DNAt och stoppar syntesen.
??
Vid ett återbesök efter 9 månader finner man metastaser i Jörgens lever. Onkologerna beslutar då att byta
cancerläkemedel från 5-fluorouracil (5-FU). Man startar istället behandling med irinotecan (Camptosar)
tillsammans med cetuximab (Erbitux®).
För båda dessa läkemedel har man visat att olika patienter svarar olika på behandling.
Fråga 3.11 (1p) Cetuximab är en antikropp som hämmar EGFR. Innan man behandlar med cetuximab så försäkrar
man sig om att patientens tumörceller inte är muterade i avseende på KRAS och NRAS. Varför gör man detta?
För KRAS och NRAS sitter nedströms om EGFR (growth factor receptorn) om de är muterade hjälper inte hämning av EGFR. Signalvägen blir ändå aktiv.
Svar 3.11 – Inför den nya onkologiska behandlingen testar man tumören för mutationer i KRAS och NRAS. Dessa
är kända biomarkörer som när de är muterade leder till att tumören inte svarar på anti-EGFR antikroppterapi.
Fråga 3.12 (3p) Ge exempel på två metoder för att undersöka om Jörgens tumör har mutationer. Beskriv en av
dessa
Olika serologiska tester PCR --> elektrofores 1. single stranded conformation polymorfism SSCP 2. DNA-heteroduplex analysis 3. denaturing gel electrophoresis DGGE sandwich-ELISA
Man tar ett preparat från tumören. Sätter det i brunnar täckta av specifika antikroppar som binder till muterade proteinet man söker efter (AG).
Sedan sköljsbrunnen från allt extra material en enzymbunden AB tillsätts i brunnen som binder till AG-AB komplexet. Brunnen sköljs igen.
En lösning tilläggs som reagerar med enzymet och leder till färgförändring ifall positivt.
Fråga 3.13 (2p) Att undersöka förekomsten av mutationer i Jörgens tumör (oavsett metod) medför flera
metodologiska svårigheter som måste övervinnas. Beskriv fyra sådana.
Viktiga parametrar att ta i beaktande vid diagnostisering av tumörer är sensitivitet, specificitet, efficiency och kostnader
- Olika celler har olika mutationer i en heterogen tumör
- Amplifiering genom kan PCR kan leda till mutationer
- Kostande, tids och resurskrävande
- Begränsat mängd och kvalitet på preparat,
- Variationer i genmutationer
- Mutationer i vanlig vävnad
- Mutaionsmönster svårt att undersöka jmf med singlegenmutationer
På din klinik pågår också ett forskningsprojekt där man försöker identifiera nya biomarkörer som kan ha betydelse
för att förutsäga behandlingskänslighet. Man använder cellinjer framtagna från adenocarcinom. På
fredagsseminariet denna vecka presenterar din kollega de senaste resultaten från cellodlingsexperimenten.
Frågeställningen är om proteinet X har någon prediktiv betydelse för behandlings-känsligheten för 5-FU. Nedan
finns resultat från experimenten där man mätt celldöd i tre cellinjer (CC1 -CC3) efter behandling med 1 μM 5-FU
samt ett annat försök där man gjort Western blot av proteinet X i obehandlade celler:
[bild}
Fråga 3.14 (3p) Anser du att proteinet X skulle kunna bli en framtida prediktiv markör för behandlingskänslighet
för 5-FU? Motivera ditt svar
Proteinet X skulle kunna vara en framtida predaktiv behandlingsmarkör.
Desto lägre halter protein X (CC3) desto större effekt behandlingseffekt.
Svar 3.14 – Försöken tyder på att protein X kan vara prediktivt för 5-FU behandling
