1.3 hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren? Flashcards
hoe werken ACTH en TSH?
CRH en ACTH, TRH en TSH werken via membraanreceptoren
cortisol en T4 werken via kernreceptoren
wat is een GPCR?
een G eiwit gekoppelde receptor
grootste, veelvoorkomende en meest veelzijdige familie van membraan receptoren
doelwit voor medicijn ontwikkeling
wat zijn GPCR domeinen?
hormoobindend domein
- affiniteit
- specificiteit
transmembraan domein
- verankering
transductie domein
- geeft signaal door
hoe ziet een GPCR eruit?
7 transmembraan domeinen
3 intracellulaire loops
3 extracellulaire loops
N- en C- terminale delen
wat is een eigenschap van ACTH?
peptide geproduceerd door klieving uit POMC
wat zijn eigenschappen van TSH?
Glycoproteinen hormoon
het is familie van TSH, FSH, LH, hCG
het heeft 2 subunits: alfa en beta
alfa subunit is gemeenschappelijk
beta subunit is hormoon specifiek
wat is de GPCR classificatie?
indeling op basis van sequentie homologie
familie 1 grootste klasse
wat is een opvallend verschil TSH en ACTH
TSH is veel groter dan ACTH
hoe gaat de signaaltransductie van ACTH?
ACTH MC2R Gs adenylyl cyclase cAMP PKA fosforylering en genregulatie
hoe gaat de TSH signaaltransductie?
TSH TSH receptor Gs adenylyl cyclase cAMP PKA fosforylering en genregulatie
hoe werken GPCRs?
als GPCR inactief is heeft het G eiwit GDP gebonden
als er een hormoon bindt vindt er confromatie verandering plaats. GDP wordt vervangen door GTP
het is nu geactiveerd
hoe gaat de G eiwit inactivatie?
G eiwit kan zichzelf uitschakelingen doordat de alfa subunit zijn eigen GTPases heeft waardoor GTP wordt gehydrolyseert en je weer GDP krijgt
wat zijn second messengers en wat doen ze?
als GPCR actief is wordt het signaal doorgegeven aan bijv adenylyl cyclase en dan vindt er activatie plaats van second messengers (ATP naar cAMP) waardoor het signaal vermeerderd wordt
cAMP bindt PKA waardoor het actief is en dit kan met andere transcriptiefactoren leiden tot transcriptie van target genen
wat is/ doet adenylyl cyclase?
het is een enzym wat ATP omzet in cAMP
cAMP activeert PKA
PKA forforyleert eiwitten
cAMP is labiel en wordt afgebroken door phosphodiesterases
wat is somastostatine/ wat doet het?
het werkt via Gi en onderdrukt zo de cAMP productie
waaruit bestaat PKA?
2 regulatie subunits
2 katalytische subunits (de subunits die het effect uitoefenen)
wat zijn de soorten G eiwitten,
Gs
Gi
Gq
G12/13
wat doet Gs?
Gs stimuleert adenylyl cyclase–> cAMP omhoog–> activatie PKA
Gi doet precies het omgekeerde
wat doet Gq?
Gq stimuleert fosfolipide C (PLC)–> Ca en DAG omhoog–> activatie PKC
wat doet G12/13?
activeert RhoGEF00> Rho actief–> fosforylering van Rock
hoe werkt TRH?
TRH signaleert via Gq
GDP vervangen door GTP (Gq actief)–> PLC actief
PLC zorgt dat insositol wordt omgezet tot IP3
IP3 activeert een calcium kanaal–> intracellulair calcium neemt toe
dit activeert PKC
wat doet Gq?
het stimuleert de toename van de intracellulaire calcium concentratie
waartoe leidt een mutatie in MC2R (ACTH receptor?)
inactiverende mutatie: familiaire cortisol deficiëntie
alternatief gen: MRAP (gen wat de signaaltransductie beïnvloedt)
waartoe leidt een mutatie in de TSH receptor?
inactiverend: hypothyreoidie
activerend: hyperthyreoïdie, adenoom (constitutief actieve TSH receptor, actief zonder TSH)
waartoe leiden mutaties in Gs eiwit?
activerend: McCune-Albright syndroom
inactiverend: multipele hormoon resistentie
er zijn werkingsmechanismen van verschillende liganden. wat is een agonist?
bindt met hoge affiniteit aan de receptor
induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
er zijn werkingsmechanismen van verschillende liganden. wat is een partiële agonist?
bindt met variabele affiniteit aan de receptor
induceert signaaltransductie met variabele effectiviteit
er zijn werkingsmechanismen van verschillende liganden. wat is een inverse agonist?
bindt bij voorkeur aan een receptor met inactieve conformatie
remt basale of constitutieve activiteit van receptor
er zijn werkingsmechanismen van verschillende liganden. wat is een antagonist?
bindt receptor maar induceert geen signaaltransductie
competitie met endogene ligand
wat is zwangerschaps thyreotoxicose?
stimulerende antilichamen
verhoogd hCG spiegels
- in eerste trimester van de zwangerschap kan een thyrnotoxicose ontstaan
