Virostatika Flashcards
Therapie von Viruserkrankungen
Wie funktioniert die Prophylaxe
Was ist das Problem bei Antiviraler Therapie allgemein?
nur ein sehr kleiner Teili der viralen Infektoinen kann mit antiviralen Wirkstoffen derzeit behadelt werden
Prävention: Hygiene und Impfung
Problem:
schnelle Resistenzentwicklung durch Evolution
-> Viren haben hohe Replikationsrate, fehlerhafte Polymerasen und Replikation und dadurch dann auch eine geförderte Rekombination und Mutationsfrequenz
Erkläre den viralen Replikationszyklus (und damit Zusammenhängend die Angriffspunkte)
- Adsorption: Bindung an Oberflächenproteine der Wirtszelle
- > spezifisches Virusoberflächenprotein bindet an spezifischen Rezeptor = das ist quasi bestimmend für den Verlauf der Virusinfektion
Beispiel: HIV-Membranprotein “Glykoprotein-120” bindet an CD4 und Chemokinrezeptoren der Menschlichen T-Zellen
Tollwutvirus nutzt neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor -> Infektion von Nervenzellen
- Penetration in die Wirtszelle (abhängig von Virusart)
- > über Fusion (HIV)
- > endozytosevermittelte Penetration (Influenza)
- > Porenbildung (unbehüllte Viren) - Uncoating (Freisetzung)
- > Virusgenom aus Kapsid frei - Replikation und Transkription
- > Viruseigene DNA oder RNA-Polymerase
- > dann wird Virale mRNA für die Proteinbiosynthese genutzt (dafür werden Ribosomen der Wirtszelle genutzt) - Zusammenbau der Viruspartikel (Reifung)
- Exozytose oder Budding (Knospenbildung)
Nenne Ansatzpunkte im Viralen Vermehrungzyklus und entprechende Medikamente und Wirkstoffgruppen
1. Adsorption & 2. Penetration & 3. Uncoating
-> Amantadin
4. Replikation
Ansatz: DNA-Polymerase = Nucleosidanaloga (Aciclovir, Ganciclovir, Foscarnet)
Ansatz: reverse Transkriptase (bei HIV) = NRTI (Lamivudin), NNRTI (nukleosidische reverse transcriptase Inhibitoren
5. Transkription/ Translaion
Ansatz Translation: Fomivirsen, Interferon alpha
6. Assembly
Ansatz: Protease-Inhibitoren (Boceprevir)
7. Exozytose
Ansatz: Neuraminidasehemmer: Oseltamivir
Welche Medikamentengruppen stehen zur Therapie von Herpesviridae zur Verfügung
nenne Wirkstoffgruppen + Vertreter
- DNA-Polymerase-Inhibitoren
Aciclovir, Ganciclovir, Foscarnet
- Antisense-Olinucleotide
Fomivirsen
Nenne zu Aciclovir:
Wirkmechanismus/ Selektivität
Indikation/ Anwendungsgebiete
Bioverfügbarkeit
nebenwirkungen
Aciclovir (DNA-Polymerase-Hemmer)
Wirkmechanismus: Nukleosidanaloga mit selektiver Wirkung:
-> es konkurriert mit dGTP bei der DNA-Synthese und sorgt für Kettenabbruch
2-fach seletiv:
- virale Thymidin-Kinase verarbeitet Aciclovir 3000-fach effizienter als das humane Enzym (also praktisch nur einbau in infizierten Zellen)
- virale DNA-Polymerase hat gegenüber humaner DNA-Polymerase 100mal höhere Affinität zu Aciclovir-Triphosphat
Indikation:
akute Infektion mit Herpes simplex (HSV) bzw. Varicella Zoster Virus (VZV) - hier höher dosieren
Bioverfügbarkeit: oral: 20%
mit Valaciclovir (prodrug) auf 54%
Nebenwirkungen:
Nephrotoxisch, GI-Nebenwirkungen
Nenne Alternativen zu Aciclovir bei Herpes simplex/ Herpes Zoster
Penciclovir: wird intrazellulär langsamer abgebaut
Brivudin: bei herpes zoster (1x täglich oral)
Ganciclovir
Nenne
Wirkmechanismus
Selektivität (im Gegensatz zu Aciclovir)
Indikation
Bioverfügbarkeit/Prodrugs
UAW
Ganciclovir = Nucleosid-Analoga - DNA-Polymerase-Inhibition
Selektivität:
geringer als bei Aciclovir
-> deshalb wird es auch in gesunden Zellen phosphoryliert bes. im Knnochenmark -> Folge: Hemmung der humanen DNA-Polymerase = also deutlich toxischer als Aciclovir
Indikation:
bedrohliche Infektionen mit Cytomegalie-Virus (CMV)
Beispiel: CMV-Chorioretinitis bei HIV-Patienten, CMV-Colitis
Bioverfügbarkeit:
nur parenteral gut (oral unter 7%)
besser: Valganciclovir = (60%) -> gute Penetration in die Organe und im Liquor werden 50% der Plasmaspiegel erreicht
UAW: Myelosuppression -> 15-40% Neutropenie
dosisabhängige Agranulozytose bzw. Thrombozytopenie / Anämie
Erkläre Ereger und Virusstruktur von HIV
HIV = Humanes-immunodeficiency-Virus
löst aus AIDS = erworbene immundefekt-Syndrom
Erreger: HIV 1 und HIV 2
= retroviren
-> virale RNA muss durch reverse Transkriptase in DNA umgesetzt werden
reverse Transkriptase = RNA-abhängige DNA-Polymerase
Virusstruktur:
meiste Infektionen durch HIV-I
-> mit Lipiddoppelschicht-Membran umhüllt = mit viralen Glykoproteinen gp120 und gp41
Nukleokapsid hat 3 Enzyme: reverse Transkriptase, Integrase, Protease
Erkläre den Replikationszyklus von HIV
- heftet sich mit gp120 an den CD-4-Rezeptor der humanen T-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Monozyten, Mikroglia
über Corezeptor (CCR5, CXCR4, Chemokin-Rezeptor)
- das zweite Virusmembranprotein gp41 macht Konformationsänderung -> Membranen können verschmelzen
- Uncoating
- reverse Transcription (RT = reverse Transkriptase)
- > die RT mach mit Polymeraseaktivität aus der viralen RNA eine DNA
- > dir RT synthetisiert den DNA-Doppelstrang - Integrase integriert die virus DNA in das Wirtsgenom
- dann folgt die Proteinbiosythese durch humane Ribosomen
- die virale Protease modifiziert dann die Präkusorproteine zu den finalen viralen Proteinen (beispiel gp160 -> gp120)
- Zusammenbau der Viruspartikel und Ausknospung (Budding)
Wozu führt Monotherapie bei HIV?
gegen HIV gibt es das breiteste Spektrum antiviraler Wirkstoffe
ABER: bei Monotherapie kommt es schnell zu Mißerfolgen durch die Selektion resistenter Viren!!
Welches Therapiekonzept wird bei der HIV-Therapie angewendet?
nenne die Substanzklassen die zur HIV-Therapie zur Verfügung stehen
HAART
= highly active antiretroviral Therapie
= besteht aus mindestens 3 Substanzen der folgenden Klassen
1. NRTI = nukleosid-reverse-transkriptase-Inhibitoren
2. NNRTI = Nicht-nukleosid-reverse-transkriptase-Inhibitoren
3. PI = Protease-Inhibitoren
(4. INI = Inhibioren der Integrase
5. Fusionsinhibitoren = Korezeptor-Antagonisten und Fusionsinhibitoren)
Wann sollte bei HIV Therapiert werden?
“hir earlx and hard”
-> nach neuen Studien: sofortige Behandlung hat bestes outcome
Triple-Therapie auch für Prophylaxe nach Exposition, kritisch: unter 1-2h nach Kontakt behandel, 4 Wochen!
NRTIs
Nenne
Wirkmechanismus
Vertreter
UAWs
Bemerkungen
NRTIs = Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Vertreter:
Emtricitabin = Lamivudin mit F-Atom
Tenofovir = lange HWZ (einmal täglich)
Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir
Wirkmechanismus:
hemmen als Nucleosidanaloga nach zellulärer Phosphorylierung kompetitiv die reverse Transkriptase = dadurch kommt es zum Kettenabbruch und die Virusreplikation ist blockiert
UAWs:
Zidovudin = häufig: Anämie, Neutropenie, Leukopenie
alle: Lipodystrophie, Polyneuropathie, Penkreatitiden
Bemerkung: gut Liquorgängig (AIDS-Demenz, HIV-Enzephalopathie)
NNRTIs
Nenne
Wirkmechanismus
Vertreter
UAWs
Bemerkungen
Nicht nucleosid-reverse-transcriptase-Inhibitoren
Vertreter:
- Generation: Nevirapin, Efavirenz
- Generartion: Rilpivirin, Doravirin
Wirkmechaismus:
haben keine Nucleosid-Struktur und müssen nicht durch Kinasen aktiviert werden = sind nicht-Kompetitive Hemmstoffe (IC50 40nmol/l)
-> binden unmittelbar des aktiven Zentrums der reversen Transkriptase und hemmen dann kompetitiv -> machen konformationsänderung und Inaktivierung des Enzyms
= Senken Viruslast wesentlich effektiver als NRTI
-> KEINE Hemmung der humanen DNA-Polymerase (erst ab 300 mikromol/l)
Ab 2. generation gegendie meisten HIV-Stämme Wirksam
ABER: für Resistenzentwicklung gegen NNRTIs ist nur eine Punktmutation erforderlih -> deshalb nur in Kombination mit NRTIs und Proteaseinhibitoren gegeben
Protease-Inhibitoren
Nenne
Wirkmechanismus
Vertreter
Unterschied zu RTs?
Vertreter:
1. Generation: Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir
2. Generation: Darunavir, Tipranavir
Wirkmechanismus:
HIV-Protease ist aus zwei identischen Peptidketten aufgebaut -> Protease-Inhibitoren binden an das aktive Zentrum der viralen Protease -> kompetitive Hemmung = verhindert Spaltung der Vorläuferproteine = Reifung der Viruspartikel wird unterbunden
Selektivität:
kompetitive Hemmung der viralen Proteasen schon bei 0,4-2 nmol/l
menschliche Proteasen erst ab über 40 Mikromol/l
Unetrschied zu RT:
die Protease Inhibitoren sind auch in chronisch infizierten Zellen noch Wirksam!!
Lipodystrophie und Dyslipidämie unter Protease Inhibitoren
Welche Symptome gehören dazu
Lipodystropie
-> Fettverteilungsstörung
Fettverlust an den Wangen, Armen, Beinen, Po = Lipoatrophie
Fettansammlung an: Bauch, Nacken, Brüsten
Anstieg der Blutfettwerte
Glucosetoleranz wird verschlechtert: Insulinresistenz bis Diabetes
Ursache unklar
