Nicht-Opioid-Analgetika Flashcards
In welche Gruppen lassen sich die Nicht-Opioid-Analgetika unterteilen?
1. Antiphlogistische Analgetika = entzündungshemmend
1. nicht selektiven COX-Hemmer
-> ASS, Ibuprofen, Diclofenac …
2. Selektiven COX-2 Hemmer
-> Coxibe: Celecoxib, Etoricoxib
2. Antipyretische Analgetika = fiebersenkend
Paracetamol
Metamizol
Erkläre die Physiologieschen Wirkungen von COX 1 und COX 2
1. Physiologischer Stimulus
-> COX 1 (konstitutiv exprimiert) = hat überwiegend physiologische Funktionen im gesunden gewebe
bildet:
Thromboxan A2 = Thrombozytenaktivierung
Prostaglandin E2 (Niere und Magen) / Schutz der Magenschleimhaut und Regulation der Nierenfunktion
Prostaglandin I2 = Prostazyklin = Vasodilatation (Gefäßendothel)
2. Physiologische Adaptation
- > COX 2 (regulierbar, ist also kuonsekutiv exprimiert kann aber schnell vermehrt exprimiert werden)
- > bildet vor allem Prostaglandin I2 (Prostazyklin) in Niere, Rückenmark, Uterus, Wundheilung, Gefäßendothel …
3. Entzündungsstimulus
-> COX 2 induzierbar
-> darauf hin ensteht Entzündung, Schmerz und Fieber = deshalb ist das das eigentliche target!!
Wie induzieren Prostaglandine
Schmerz
Entzündungsreaktion
Fieber
Schmerz:
Prostaglandin E2 -> aktiviert/sensitisiert die Nozizeptoren in der Peripherie
+ erleichtert im ZNS die Schlermzumleitung auf die aufsteigenden Schmerzbahnen
Entzündungsreaktion:
Prostaglandinrezeptoren auf Immunzellen, Makrophagen und Mikrogliazellen
durch Stimulation mit PG kommt es hier zur Sekretion von Zytokinen und zur Proliferation
Prostaglandin I2 (Prostazyklin) sorgt in Gefäßendothel für Dilatation (Color, Rubor) und erleichtert Diapedese von zirkulierenden Immunzellen + Ödembildung
Fieber:
Zierkulierende IL-1 und Toxine induzieren über endotheliale COX-2 die Produktion von PG-E2 -> stimuliert das Fieberzentrum der hypothalamischen Lamina terminalis (über EP-Rezeptor)
Wie entsteht Schmerzwahrnehmung in der Peripherie?
Nozizeptor ist der TRPV1
= transient receptor potential vanilloid 1
Aktivierung des TRPV1 durch H+ führt zu Ca-Einstrom
-> Membrandepolarisation -> Aktivierung Spannungsabhängiger Na-Kanäle (hier wirken Lokalanästhetika) -> Entstehung Aktionspotential
Nenne die wichtigsten Schmerzmediatoren
Substanz P
Bradykinin
Histamin
NGF (Nerve growth factor)
-> wirken selbst schmerzauslösend und senken die Öffnungsschwelle des TRPV1
Zytokine wie IL-1 oder TNFalpha stimulieren die COX-2-Synthese und damit die PG-Produktion
erkläre die biochemische Bildung der Prostaglandine
Prostaglandine sind Derivate der Arachidonsäure
(C20-Fettsäure)
- Phospholipide -> aus denen wird durch Phospholipase A2 dann die Arachidonsäure abgeschieden
- Arachidonsäure wird durch COX-1 und COX-2 zu
Prostaglandinen, Prostazyklinen, Thromboxan A2
- Arachidonsäure wird durch Lipoxygenase zu
Leukotrienen
Was bewirken Prostaglandine?
Schmerz
Fieber
Entzündung
Senkung der Magensäureproduktion
Magenschleimhaut Schutz
Wehen
Niere: Natrium und Wasserausscheidung gesteigert
Was bewirken Prostazykline?
Dilatation der Gefäße
Hemmung der Thrombozytenaggregation
Was bewirkt Thromboxan
Konstriktion von Gefäßen
Stimulation der Thrombozytenaggregation
Was bewirken Leukotriene
pseudoallergisce Reaktion (Asthma bronchiale oder Leukotaxis)
Nenne Erwünschte und unerwünschte Wirkungen der Hemmung von COX
Erwünscht:
Analgesie
Antipyrese - Fiebersenkung
Entzündungshemmung
Unerwünscht:
gesteigerte Magensöureproduktion - Ulkusförderung
Nierenfunktionsstörungen
Asthmareaktionen
Thrombozytenaggregationshemmung (Kann erwünscht oder unerwünscht sein)
Nenne die wichtigsten selektiven und nicht selektiven COX-Hemmer
Nicht-Selektive:
Ibuprofen
ASS
Diclofenac (hat eigentlich eine leichte COX-2 selektivität)
Ketoprofen
Naproxen
Indometacin
Selektive COX-2-Hemmer:
Celecoxib
Etoricoxib
Parecoxib
in welche Chemischen Untergruppen lassen sich die nicht selektiven COX-Inhibitoren unterteilen?
- Salicylate
= ASS
- Propionsäurederivate
= Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen
- Essigsäurederivate
= Diclofenac, Indomethacin
Nenne die verschiedenen der Coxibe (selektive COX-2-Inhibitoren)
Selektive COX-2-Inhibitoren = Coxibe
- Celecoxib
- Etoricoxib
- Parecoxib (Prodrug) -> wird zu Valdecoxib (das ist nicht mehr zugelassen)
die COX-2-Selektivität wird vermittelt über sterisch anspruchsvolle Substituenten, die ein Binden an das COX-1 erschweren -> weil das Aktive Zentrum von COX-1 einfach kleiner ist
Erkläre die Verschiednen Bindungsmodi der COX-Inhibitoren
- ASS
- > mach irreversible Hemmung durch Acetylierung eines Serinrest in COX 1 und COX 2 - Ibuprofen / die anderen unselektiven COX-Hemmer
reversible Hemmung / keine chemische Modifikation sondern ein lockieren des Aktiven Zentrums
- Selektiven COX-2 Hemmer:
hemmen reversibel nur COX-2 -> einfach weil die Moleküle nicht in das akrtive Zentrum von COX-1 passen
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
wo die stärkste Blutungsgefahr?
bei ASS:
ASS mach irreversible COX-1 Hemmung in Thrombozyten = diese haben keinen Kern daher müssen komplett neue Thrombos entstehen damit wieder Thrombozytenaggregation stattfinden kann
die anderen beiden sind reversible Hemmer deshalb hier kein so grußes Blutungsrisiko
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
Welche sorgen für eine Hemmung der Kardioprotektiven Wirkung von ASS bei KHK?
vor allem das Ibuprofen:
Grund: die Kardioprotektive Wirkung von ASS bei KHK kommt durch die Thrombozytenaggregationshemmung in den Thrombozyten durch COX-1 Hemmung und damit Thromboxan-A2 Synthese-Inhibierung
diese Thrombozytenaggregationshemmung passiert schon bei gaben von 50-100mg = standard bei KHK -> selektive Hemmung der COX-1 in Thrombos
Analgetische Wirkung erst ab 2-3x 500-1000mg
wenn man nun erst Ibuprofen gibt dann sind die aktiven Zentren von COX-1 und COX-2 besetzt = das dann gegeben ASS kann nicht binden und wird abgebaut
das Ibuprofen dissoziiert aber ab da es ja nur reversibel hemmt und man keine Thrombozytenaggregationshemmung mehr
CAVE: das gleiche gilt bei Naproxen und Metamizol!!
Daraus Folgt:
-> Immer erst ASS nehmen und dann Ibuprofen!!!
-> Ibuprofen erst 2h nach oder 8h vor ASS Einnahme
!!! Keine Interaktion bei Diclofenac und Paracetamol !!! (beide hemmen eher COX-2 als COX-1)
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
Wo kommt es am stärksten zu Magen-Darm Beschwerden?
Vor allem bei ASS:
wegen der irreversiblen Hemmung
dadurhc weniger Prostaglandine =
mehr Bildung von Magensäure
weniger Bildung von Magenschleim
Therapie: PPIs
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
wo kommt es zu Nierenfunktionsstörungen?
bei allen drei gleich!!
in der Niere:
Prostaglandine steigern Wasser und Natriumausscheidung
Prostazykline machen Gefäßdilatation
2 Gegenspieler:
Prostazyklin in der Niere: Vasodilatation
NA und A: Vasokonstriktion
= wenn jetzt die Prostazyklin-Synthese gehemmt wird überwiegt die Vasokonstriktion -> ergo minderung der renalen Perfusion mit Sauerstoffmangel
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
wo das stärkste kardiovaskuläre Risiko?
vor allem bei Ibuprofen und Diclofenac
-> Risiko für Herzstillstand erhöht
Grund:
nicht-selektive und selektive COX-I können pber verschiedene Prozesse dazu führen, dass vermehrt ROS entstehen (reaktive oxygen species)
-> führen zu vermehrter Apoptose, oxidativem Stress usw.
Wie ist die aktuelle Therapieempfehlung bei Patienten mit chronischen muskulo-skeletalen Schmerzen und kardiovaskulärem Risiko?
Klasse-1-Empfehlung:
Zunächst keine COX-I, sndern ein Versuch mit Paracetamol, Tramadol (Stufe-II-Opioid)
oder niedrig dosierte Stufe-III-Opioide
Klasse 2a-Empfehlung:
Naproxe oder Ibuprofen bei unzureichendem Erfolg
Wichtig: bei manifester KHK oder hohem Risiko für eine KHK sollten KEINE NSAIDs eingenommen werden!
Das Risiko ist abhängig von Dauer und Dosis = daher nur kurz und die niiedrigst effektiven NSAIDs
Das größte myokardiale Risik besteht im 1. Monat
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
wo kommt es vor allem zu Störungen der Leberfunktion
Diclofenac (dopplt so hoch wie bei Paracetamol)
Grund:
Diclofenac wird in der Leber metabolisiert und die entstehenden Metabolite sind toxisch
Diclofenac wird unter anderem oxidiert -> und wird dann von Gllutathion gebunden
-> dadurch steht weniger Glitathion für andere oxidative Substanzen zur Verfügung und es kommt zu oxidativem Stress
UAW:
Vergleich: ASS, Ibuprofen, Diclofenac
wo kommt es vor allem zu Bronchspasmus und Asthma Bronchiale?
Bei allen
-> vor allem bei Ibuprofen und ASS
Grund:
COX-1 und COX-2 sind gehemmt = dadurch sammelt sich Arachidonsäure an
- > die wird dann komplett durch Lipoxigenase umgesetzt und es entsteht einfach viel mehr Leukotriene
- > die verursachen dann Bronchokonstriktion und Entzündung
Nenne zu den Coxiben:
Antiphlogistische Wirkung im Vergleich zu Ibuprofen, Naproxen
Verträglichkeit im GI-Trakt
UAWs
Coxibe = selektive COX-II-Inhibitoren
Celecoxib, Etoricoxib
Antiphlogistische Wirkung: vergleichbar mit Ibuprofen oder Naproxen
die Verträglichkeit im GI-Trakt ist deutlich besser!! (4-Fach geringeres Risiko für GI-Komplikationen: Perforation, Blutung, Anämie)
UAW:
1. gestörte Wundhilung und Nierenfunktion
-> weil auch hier durch COX-2 synthetisierte Prostazykline wegfallen die für Vasodilatation in der Niere sorgen und damit haben wir auch hier eine Perfusionsminderung und Nierenschädigung
2. Anstieg des Kardiovaskulären Risikos
-> durch vermehrte ROS-Bildung
-> + durch selektive Hemmung von COX-2 fällt das Prostazyklin weg, das für eine Hemmung der Thrombozytenaggregation sorgt // es kommt zu Übergewicht von Thromboxan-A2 und damit zu gesteigerter Thrombozytenaggregation
+ auch die stimulation von Thrombomodulin durch PG-I2 fällt weg (dadurch weniger hemmung der plasmatischen Gerinnung)
3. Gefäßschädigungen, Reprodukitonstoxizität, Anstieg des Augeninnendrucks, Sehstörungen, Depression, Suizidalität
Erkläre den Wirkmechanismus von Paracetamol
Indirekte Hemmung von COX-2 durch Interaktion mit der Peroxidase (POX)
-> KAUM interaktion mit COX-1
-> COX hat mehrere Domänen
neben der Cyclooxygenase-Domäne auch die Peroxidase-Domäne
Paracetamol fängt ROS ein (hier das Peroxynitrit) -> das wird dann inaktiviert =
Aktive Bindungsstelle ist also POX und nicht COX
Nenne und Erkläre die wichtigste Nebenwirkung des Paracetamol
wichtigste:
Leberfunktionsstörung
Erkläreung:
Paracetamol wird in der Leber in Phase-II Metabolisierungen glucuronyliert + sulfatiert
+
es kommt auch zu Phase-I Metabolisierung (Oxidation) - CYP2E1
- > N-Acetyl-p-benzochinonimin
- > wird dann mit Glutathion abgefangen zu einem GSH-Addukt (Wasserlöslich kann ausgeschieden werden)
ODER
Zellproteine binden kovalent an das N-Acetyl-p-benzochinonimin
Bei chronischem Alkoholkonsum:
wird CYP2E1 aktiviert
Bei Rauchen/ Carbamazepin / Phenytoin:
wird CYP1A2 aktiviert
= beides hat zur Folge das mehr Phase-I-Metabolisierung stattfindet
Wie wird ein Glutathion-Mangel therapiert?
mit N-Acetylcystein
-> das wird dann Deacetyliert
daraus entsteht dann Cystein und das wird mit Glutamat in der gamma-Glutamylcyseinsynthase
zum L-gamma-Glutamylcystein
-> das dann in der Glutathionsynthase mit Glycin zum
Glutathion!!
-> hat ne freie SH-Gruppe kann dann oxidiert werden (um Oxidativen Stress abzumildern) und dann lagern sich 2 Glutathion-Moleküle zusammen und müssen wieder reduziert werden
Nenne zu Paracetamol
Einzeldosis
Tagesdosis
Letale Einzeldosis
Einzeldosis: 0,5 - 1g
Tagesdosis: max. 4g
letale Einzeldosis: 7,5g
Sehr enge therapeutische breite!!
Wie kommt es zur Analgetikaniere bei Mischanalgetika?
Beispiel Thomapyrin (ASS, Paracetamol, Koffein)
- ASS = hemmt die renale Produktion von Prostazyklin = dadurch Vasokonstriktion und Minderperfusion
- Paracetamol = sorgt für Radikalbildung und Apoptoseförderung
- Koffein = steigert das Missbrauchspotential
= alles führt zusammen zu Lokaler renaler Hypoxie
