Calciumantagonisten und Antiarrhytmika

Question 1

Erkläre dei Wirkungsweise der Calciumkanäle in glatten Muskelzellend er Gefäße

Answer 1

Spanungsabhängige Calciumkanäle öffnen

• > dadurch dann Calciumeinstrom und INteraktion mit Calmodulin
• > Calcium-Calmodulin-Komplex bindet an MLCK
• > dann Übertragung eines Phosphatreste von ATP auf die regulatorische leichte Kette des Myosins und dadurch dann Kontraktion

Question 2

Erkläre die Wirkungsweise der Calciumkanäle in der Herzmuskelzelle

Answer 2

durch Spannungsänderung öffnen die Calciumkanäle der Membran und induzeiren durch den Calciumeinstrom einen folgenden Calciumausstrom aus dem Sarkoplasmatischen Retiulum (über Ryanodin-Rezeptor) = Calcium-induced-calcium-release

-> dadurch dann starker Anstieg der Ca-Konzentration und dadurch dann Kontraktion des Kardiomyozyten

Question 3

Nenne die drei Gruppen der Calciumkanalblocker und deren haupt Wirkungsorten

Answer 3

1. Dihydropyridine = Nifedipin-Typ

-> vor allem Senkung des arteriellen Gefäßtonus mit geringen Effekten auf das Herz

2. Verapamil-Typ = Phenylalkylaminderivate

• > weniger Senkug des arteriellen Gefäßtonus
• > negativ chronotrop, dromotrop, inotrop

3. Diltiazem-Typ = Benzothiazepinderivate

• > weniger Senkung des Gefäßtonus
• > ein zwischending zwischen Dihydropyridin und Verapamil-Typ bei der Herzwirkung

Question 4

Welchen Typ Calciumkanäle blockieren die Calcium-Kanal Blocker

Answer 4

spannungsabhängiger L-Typ Calciumkanal

Question 5

Worin unterscheiden sich die einzelnen Dihydropyridine?

Nenne die wichtigsten

Answer 5

grundsätzlich alles Abkömmlinge von Nifedipin

Unterscheiden sich in: Schnelligkeit des Wirkungseintritts, Wirkdauer, relative Selektivität

1. Generation: Nifedipin:

schneller Wirkunseintritt, kurze Wirkungsdauer

= ungeeignet für Therapie einer chronischen Hypertonie

-> hier wichtig Reflextachykardie durch schnellen Blutdruckabfall

2. Generation: Nitredipin, Isradipin, Felodipin retard

Halbwertszeit 8-15h

3. Generation: Amlodipin, Lacidipin, Lercanidipin

HWZ: 8-40h

Question 6

Indikation für Calcium-Kanal-Blocker

Answer 6

• > arterielle Hypertonie
• > hypertensiver Notfall
• > koronare Herzkrankheit (Anfallsprophylaxe bei stabiler und vasospastischer Angina) / chronisch stabile KHK
• > Raynaud-Syndrom
• > tachykarde HRST = nur Diltiazem und Verapami

Question 7

Nenne Nebenwirkungen der Calciumkanal-Blocker

Answer 7

• > Schwindel, Kopfschmerzen, Flush (Hautrötung) = Folge der Vasodilatation
• > Knöchelödeme
• > orthostatische Hypotonie
• > Reflextachykardie
• > koronares Steal-Phänomen

Nifedipin-Typ = Herzklopfen

Verapamil-Typ = Bradykardie und AV-Block + Obstipation

Question 8

Kontraindikation für Calciumkanal-Blocker

Answer 8

• > instabile Angina pectoris
• > schwere Hypotonie
• > erste 4 Wochen nach Herzinfarkt
• > bei Herzisuffizienz alle außer Amlodipin meiden
• > AV-Block II. und III. Grades KEINE Verapamil und Diltiazem Typ verwenden

Question 9

Erkläre die Arzneimittelinteraktion der Calcium-Kanal-Blocker

Answer 9

viele Calcium-Kanal-Blcoker sind Substrat von CYP3A4

= unterliegen First-pass-Metabolismus in der Leber

–> Enzymhemmer verstärken also Wirkung - genau wie Substanzen die ebenfalls über CAP3A4 abgebaut werden

-> Enzyminduktoren schwächen die Wirkung ab

Question 10

Nenne Gründe für die Unterschiedliche Vasoselektivität der unterschiedlichen Calcium-Kanal-Blocker

Question 12

Nenne zu Verapamil und Diltiazem

Wirkungsweise und Indikation

Answer 12

Hemmen kardiovaskulären L-Typ-Ca-Kanal

Indikation:

essentielle Hypertonie

KHK (ggf. Alternative zu beta-Blockern)

supraventrikuläre Tachykardie

Vorhofflimmern

Question 13

Nenne zu Verapamil und Diltiazem

UAW und Kontraindikation

Answer 13

UAW:

gleiche wie bei Dihydropyridin

ggf. verminderte Glucosetoleranz

Obstipation (v.a. Verapamil)

CYP3A4 Hemmung

Kontraindikation:

Hypotonie

Herzinsuff

Bradykardie

Reizleitungsstörung

beta Blocker

Question 14

Nenne die Pharmakodynamische und Pharmakokinetischen Wechselwirkungen der Calcium-Kanal-Blocker

Answer 14

Pharmakodynamisch:

synergetisch: beta-Blocker

Antagonistisch: Katecholaminen

Pharmakokinetik:

Substrat des CYP3A4 (alle drei)

Hemmung des CYP3A (nur Verapamil und Diltiazem)

Hemmung des P-Gp (Verapamil und Diltiazem)

Question 15

Wie werden Rhythmusstörungen eingeteilt und welche Funktionen können Antiarrhythmika übernehmen?

Answer 15

Herzrhythmusstörungen:

tachykarde Herzrhythmusstörungen

bradykarde Herzrhythmusstörungen

supraventrikulär / ventrikulär

Funktionen von Antiarrhythmmika:

• > Herzfrequenz steigern oder senken
• > ektope Erregungsbildung unterdrücken
• > Überleitung beschleunigen oder bremsen

CAVE: Antiarrhythmika sind immer potentiell PROarrhythmogen (liegt in dernatur der sache) / manchmal schwierig zu unterscheiden!

Question 16

Welchr Substanzen stehen zur Therapie der bradykarden Herzrhytmusstörung zur Verfügung

Answer 16

1. Parasympathikolytika

-> Atropin (ZNS gängig)

• > Ipratropium (nicht ZNS gängig)
• > wirken NICHT auf die Herzkammern und machen daher auch keine ventrikulären Rhythmusstörungen

2. beta-Rezeptor-Agonisten

-> Orciprenalin (beta-1 und 2 gleich) -> Kardiostimulation + Vasodilatation = Extreme Steigerung des Herzzeitvolumens

ist reservemdikament bei Atropinresistenter Bradykarder HRST

-> Adrenalin

-> steigern Erregungsfrequenz + die Inotropie (mehr Ca-Eintrom)

Question 17

Erkläre die Klassifikation nach Vaughan-Williams zur Therapi tachykarder Herzrhythmusstörungen

Answer 17

1. Natrium-Kanal-Blocker
2. beta-Blocker
3. Kalium-Kanal-Blocker
4. Calcium-Kanal-Blocker

Merkspruch!!!

NaBeta KalCa = Vaughan-Williams

Question 18

Zusammenhang zwischen Antiarrhythmika und Lokalanästhetika

Answer 18

sind amphiphil

• > erreichen Kanal durch die Lipidmembran (lipophiler Anteil)
• > Blockieren dann mit hydrophilem Anteil

Question 19

Nenne Unerwünschte Effekte der Antiarrhythmika

Answer 19

tachykarde Rhathmusstörungen:

-> durch Katecholamine oder Parasympathikolytika (Atropin)

frühe Nachdepolarisation

-> durch Klasse III

späte Nachdepolarisation

-> durch diastolische Ca-Überladung

Tosarde-de-pointes-Arrhythmien (TDP)

• > völlig instabile ventrikuläre Erregung
• > ständiger Wechsel des Eregungsvektors

negative Inotropie:

-> Rhythmusstörungen häufig im Zusammenhang mit eingeschränkter Schlagkraft

Question 20

Erkläre die Wirkungsweise der Natrium-Kanal-Blocker

Answer 20

Natrium-Kanal-Blockade führt zu

Antiegsteileit des AP nimmt ab -> Leitungsgeschwindigkeit nimmt ab

+ Repolarisation verläuft langsamer

die Erholung der Natrium-Kanäle wird verzögert und das Risiko für früh einfallende Extrasysolen sinkt!

Question 21

Erkläre den Begriff der use-dependent Blockade im Bezug auch Natrium-Kanal Blocker

Answer 21

use dependence:

Klasse-I-AA binden den Natrium-Kanal im offenen oder inaktiven Zustand

Häufigkeit und Dauer dieser Zustände ist von der HF + Erregungsstörung abhängig

Es gibt Subatsnzen mit kurzer Bindungszeit:

Beispiel: Lidocain -> dissoziieren schnell wieder weg daher nur bei hohen Frequenzen sinnvoll

Substanzen mit langer Bindungszeit auch bei niedrigeren Frequenzen sinnvoll:

-> Beispiel: Propafenon, Flecainid

Question 22

Nenne die drei Klassen der Natrium Kanal Blocker

Den Hintergrund der Unterteilung und jeweils die wichtigsten Vertreter

Answer 22

Unterteilung:

IA, IB, IC

-> kommt daher, wie schnell die Erholungszeit des Natrium-Kanals ist

IA:

Chinidin

Disopyramid

Ajmalin

IB:

Lidocain

IC:

Propafenon

Flecainid

Question 23

Wovon ist die Erholungszeit der Natriumkanäle abhängig?

Answer 23

Von der Dauer der Bindung des Blockers an den Kanal

Question 24

Nenne zu Klasse-IA-AA

Vertreter

Wirkung

Indikaiton

Nebenwirkungen

Kontraindikation

Besonderheiten

Answer 24

Vertreter:

Chinidin, Ajmalin, Disopyramid

Wirkung:

-> blockieren schnellen Natrium Einstrom und verlängern das AP

+ vom Chinidin-Typ besitzen anticholinerge Wirkung = beschleunigte Überleitung auf die Kammer bei weniger Freqeunz am Sinusknoten!!

Indikaiton:

Ajmalin = Mittel der Wahl der Klasse-IA

-> langsame I.v. applikation unter EKG Kontrolle bei tachykarden supraventrikulären + bei lebensbedrohlichen ventrikulären HRST

orale Applikation bei ventrikulärer Tachykardie als Prajmalinumbitartrat

Chinidin = Blockiert Na und Ka-Kanäle - Mittel der 2. Wahl und seit 2018 in DE nicht mehr im Handel

Nebenwirkungen:

• > proarrhythmogene Effekte (beispielsweise Tachyarrhythmien)
• > negative Inotropie

Kontraindikation:

• > Herzinsuffizienz
• > innerhalb der ersten 3 Monate nach Herzinfarkt
• > Bradykardie

Question 25

Nenne zu Klasse-IB-AA

Vertreter

Wirkung

Indikaiton

Nebenwirkungen

Kontraindikation

Besonderheiten

Answer 25

Klasse-IB = Lokalanästhetische AA

Vertreter:

Mexilatin = orales Lidocain -> bindet Kanäle im Inaktivierten zustand, Präferenz zum Ventrikel, ausgeprägte Wirkung bei Ischämie

Phenytoin = nur noch bei Digitalis-Intoxikation

Wirkung:

Verlängern primär die Erholungszeit der Natrium-Kanäle bei hohen Frequenzen und bremsen weniger das eigentliche AP ab

Indikation:

tachykarde HRST

Nebenwirkungen:

in hohen Dosieren Zentralnervöse Störungen möglich (Krämpfe etc.)

(wie bei Loaklanästhetika und Antiepilaptika)

Kontraindikationen:

erste 3 Monate nach Herzinfarkt

Herzinsuffizienz

AV-Block

Question 26

Nenne zu Klasse-IC-AA

Vertreter

Wirkung

Indikaiton

Nebenwirkungen

Kontraindikation

Besonderheiten

Answer 26

Vertreter:

Propafenon, Flecainid

Wirkung:

Haben lange Bindungszeit und haben dadurch sehr verzögerte Erholungszeit und blockieren dadurch den Kanal auch in Ruhe!

= NICHT USE-DEPENDENT

Indikation:

supraventrikuläre Tachykardien, ventrikuläre HRST die auf supraventrikulären beruhen

Nebenwirkungen:

• > Arrhythmische Veränderungen
• > bradykarde HRST
• > Herzinsuff verschlechterung

Kontraindikation:

• > Herzinsuff
• > schwere tachykarde und bradykarde HRST
• > Flecainid wegen Zahlreicher Nebenwirkungen Mittel der 2. Wahl!!

Question 27

Nenne wichtiges zu beta-Blcokern bei HRST

Answer 27

beta1-Blocker + Propanolol (unselektiver beta-Blocker)

• > Hemmen Erregung am Sinusknoten und erhöhen die Filterleistung am AV-Knoten
• > erschweren das Auftreten kreisender Erregungen im Vorhof

beta-Blocker sinnvoll bei SINUS-Tachykardie

beta-Blocker haben Reduktion der Mortalität!!!

grundsätzlich kommen alle Beta-Blcoker infrage die auch bei Hypertonus oder Herzinsuff eingesetzt werden

Esmolol = kurze HWZ und dadurch sehr gut steuerbar (10 miin) - beta-1-Blocker

Vorsicht bei Komedikation:

Digitalis-Glykoside

Calcium-Kanal-Blocker (Verapamil und Diltiazem Typ)

Parasympathikomimetika und AChE-Hemmstoffe

Question 28

Erkläre die Wirkungsweise der Klasse-III-AA

Answer 28

Blockade des IK-Kanals

= wichtig bei Repolarisation

Anteil des IK-Kanals an Repolarisation steigt mit abnehmender Frequenz = deshalb Klasse-III-AA sehr gute Wirkung bei niedrigeren Freuenzen

Wichtigster Vertreter und allgemein wichtigstes Antiarrhythmikum = Amiodaron

die absolute Refraktärzeit wird in allen Herzabschnnitten verlängert und dadurch die Frequenz gesenkt

Wichtig:

die leitungsgeschwindigkeit wird nicht verlängert = dadurch entstehen keine “kreisenden Erregungen” + ektope Erregungen werden vermieden + die Schlagkraft wird nicht abgesenkt

-> im GEGENTEIL: längereres AP = mehr Ca-Einstrom und mehr Schlagkraft

Question 29

Nenne zu Klasse-III-AA

Vertreter

Indikaiton

Nebenwirkungen

Kontraindikatioen

Answer 29

Vertreter:

Amiodaron, Sotalol

Indikation:

therapierefraktäre, schwere supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien

auch bei bestehender Herzinsuff

Nebenwirkiungen

• Schilddrüsenfunktionsstörun bei 20% (Hyperthyreose) - weil 40% des Molekularewichts von Amiodaron Iod ausmacht -> daher kommt in den Körper das 20-100 Fache der normalen Tagesdosis Iod

Hier CAVE: die Hyperthyreose wird nicht direkt symptomatisch weil das Amiodaron durch die Bradykardie die typischenSymptome abschwächt

• QT-Zeit verlängerung (Dosisanpassung am QT > 550ms)
• Amiodaron-Lipid-Komplexe in der Cornea
• Lungenfibrose (dann direkt Amiodaron absetzen)
• TDP-Arrhythmien
• Parästhesien
• Photosensibilität der Haut

Kontraindikation:

Bradykardie, verzögerte Leitungsgeschwindigkeit, QT-Zeit Verlängerung

Hypokaliämie (Vorsicht bei Komedikation mit Laxantien, Diuretika, Glukokortikoiden)

Arzneimittelinteraktion:

wird Metabolisiert über CYP3A4 -> CYP3A4 Hemmstoffe verstärken die Wrkung von Amiodaron (Simvastatin, Azol-Antimykotika)

Amiodaron verstärkt die Wirkung von beta-Blockern, ASS, Statinen

Question 30

Wichtiges zu Amiodaron

Answer 30

meist verordnetstes AA

• > dirty drug = hat viel Zeilstrukturen
• > klinisch sehr herausfordernd
• > hohe Wirksamkeit bei vielen UAW

Question 31

Nenne weitere Antiarrhytmika

Answer 31

Herzglykoside: Stimulation des Parasympathikus

-> Digoxin, Digitoxin

• > Stimulation des Vaguskerns und Senditivierung des Barorezeptors
• > induziert bei supraventrikulären HRST und Vorhofflimmern

Hemmstofe des HCN-Kanals im Sinusknoten

-> Ivabradin

• > HCN = hyperpolarisation-activatet cyclic nucleotide gated
• > verzögert spontane diastolische Depolarisation / die Schrittmacherfrequenz

Indikation: stabile AP, Herzinsuff, wenn beta-Blocker nicht vertragen werden, wenn trotz B-Lock die Frequenz über 70 bleibt

Stimulation des Adenosin-1-Rezeptors

-> Vertreter: Adenosin

-> am Sinusknoten werden spezifische Kalium-Kanäle geöffnet = dadurch Ruhepotential stabilisiert

Question 32

Wie entseht die UNterschiedliche Wirkung der Dihydropyridine / Verapamil und Diltiazem Typ

Answer 32

1. die L-Typ Calciumkanäle gibt es in unterschiedlichen Splice-Varianten
   - > Nifedipin (Dihydropyridin) beispielsweise hemmt die vaskuläre Splice-Varianten in niedrigeren Konzentrationen als die kardiale Splicevariante

// IM GEGENSATZ

Verapami und Diltiazem Typ blockieren beide Splice-Varianten in gleichem Maße

2. Ionenkanäle wechseln zwischen dne Zuständen offen / geschlossen aktivierbar und geschlossen inaktivierbar

Wahrscheinlichkeit dass ein Kanal inaktiviert ist hängt mit Membranpotenital zusammen

ein Ruhepotential von - 80mV = hier sind die Kanäle im geschlossenen aktivierbaren Zustand -> eher am Herzen

ein Ruhepotential von -40 mV = hier sind die Kanäle im geschlossenen inaktivierbaren Zustand -> eher in der Gefäßmuskulatur

Dihydropyridine hemmen den Ionenfluss bei Membranen mit höhrerm Potential schon in geringeren Konzentrationen (deshalb in den Gefäßen wirksam) = beispiel Amlodipin

Verapamil und Diltiazem hemmen