Lipidstoffwechsel Flashcards
Nenne die wichtigsten Dyslipidämien und die Ursachen
Dyslipidämie:
Hypercholestreinämie (v.a. LDL-Cholesterin)
Hypertriglyceridämie (VLDL, Chylomikronen)
kombinierte Hyperlipidämie (Triglyceride und Cholesterin)
Ursachen:
reaktiv-physiologisch = Ernährung, Lebensstil
primär (hereditär) = v.a. polygene Hyercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie
sekundär-symptomatisch = auf Grund einer Grunderkrankung (DM-II, metabolisches Syndrom, Hypothyreose) oder durch Pharmaka (Glucocorticoide, Thiazide, beta-Blocker)
Zusammenhang zwischen LDL-Senkung und Kardiovaskulären Endpunkten
Absenkung des LDL-Spiegels senkt das Auftreten kardioaskulärer Endpunkte!!
Nenne die verschiedenen Wirkstoffgruppen zur Lipidsenkung
Statine = Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Rosuvastatin)
Anionentauscherharze = Absorption von Gallensäuren
Ezetimib = Hemmung der Lipidresorption
Fibrate = Aktivierung PPAR-alpha
Nikotinsäure = Hemmung der Lipase
Omega-3-FS = Senkung der TAG
PCSK9-Inhibitoren = Evolocumab = Hemmung der Internalisierung von LDL-Rezeptoren
Erkläre die Wirkungsweise der Statine
Grundsätzlich:
Hemmung der HMG-CoA-Reduktase = Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese
Statine ähneln dem HMG-CoA und inhibieren reversibel
dadurch sinkt der intrazelluläre Mevalonat und damit dann auch der Cholesterinspiegel
Zusatzeffekt: dadurch dass der intrazelluläre Cholesterinspiegel sinkt löst sich das SREBP (Sterol-regulatory-element-binding-protein) von der Membran des glatten ER -> dieses binder dann das SRE (Sterol-reguatory-Element) also einen Enhancer (Transkriptionsfaktor) der die Exprimierung von LDL-Rezeptoren stimuliert = es werden mehr LDL-Rezeptoren gebildet (LDL-Rezeptor-up-Regulation) und dadurch vermehrt LDL aus dem Plasma aufgenommen
Statine werden über den OATP1B1 in die Zellen aufgenommen
Welche Statine wirken direkt und welche sind Prodrugs
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin = direkt wirksam
Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin = Prodrugs
binden sehr viel stärker die HMG-CoA-Reduktase werden aber nicht umgesetzt!!
kompetitive Inhibitoren
Welchen Effekt auf den Cholesterinspiegel haben Statine
LDL-Cholesterin: Abnahme um 35-60%
HDL-Cholesterin: Zunahme um 5-10%
TAG: Abnahme um 10-35%
Wann sollten Statine eingenommen werden?
Abends, da die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase nachts am höchsten ist
Nenne die Pleiotropen Effekte der Statine
- Endothelfunktion verbessert
- > gesteigerte NO-Synthese
- > reduzierte Freisetzung freier Radikale
- > reduzierte Endothelin-1-Synthese
- > Hemmung der LDL-Cholesterin Oxidation - Entzündung:
Hemmung der ENtzündungszellen
Abnahme des CRP
- Plaquestabilität:
- > Abnahme des Cholesterin in Makrophagen
- > Abnahme der Metalloproteinase - Thromboserisiko sinkt
- > Abnahme der Plättchenaggregation
- > Reduzierte Fibrinogenproduktion
- > Reduzierte Blutviskosität
Erkläre die Pharmakokinetik der Statine
in Leber metabolisiert
First-pass-Effekt = Bioverfügbarkeit 5-20%
- > ist teils erwünscht weil der Statineffekt in den Hepatozyten für die LDL-Senkung ausreicht
- > andererseits Pleiotrope Effekte nur durch ausreichend hohe periphere Wirkspiegel
Metabolisierung durch CYP-Enzyme
-> CYP-Hemmstoffe können Bioverfügbarkeit und damit auch Nebenwirkungsprofil erhöhen
Ausscheidung 70-95% mit der Galle
Nebenwirkungen Statine
- Kopfschmerzen, Erhöhung der Leberwerte, GI-Beschwerden
- Statinassoziierte Myopathie:
- > CK-Anstieg (min 10x über Norm) -> infolge der Schädigung von Skelett und Herzmuskelzellen
- > Unspezifische Muskelsymptome = 10%
- > Tödlich verlaufende Rhabdomyolyse
- > sehr selten (aber bei Cerivastatin wars häufiger) -> deshaöb Cerivastatin (Lipobay) 2001 weltweit vom Makrt genommen
Problematisch ist die Wechselwirkungen mit CYP3A4
Kontraindikationen Statine
schwere Niereninsuff
Stoffwechselerkrankungen
Komedikation mit CYP3A4 Hemmstoffen
Statine und Diabetes
Statine erhöhen den BZ und die Inzidenz eines DM-II
ABER Diabetiker profitieren von Statinen Besonders
Welche Komedikationen sind Risikofaktoren bei Statineinnahme
Hemmstoffe von CYP3A4 und Inhibitoren von OATP1B
Lipidsenker: Fibrate, Nikotinsäure, Ezetimib
Clarithromycin und andere Makrolide
Sacubitril, Rifampicin = starke OATP1B Inhibitoren
Nenne die wichtigsten Statine
Simvastatin = gute studienlage, viel Erfahrung
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin = alternativ bei möglicher CYP3A4 Interaktion
Atorvastatin, Rosuvastatin = lange HWZ, aktive Metabolite
Rosuvastatin = prognostisch günstig bri normalen LDL-Spiegeln
Welche Statine haben die hövhste LDL und TAG reduktion
Atorvastatin und Rosuvastatin
LDL 39-63%
TAG: 10-37 %
Welche Statine werden nicht über CYP3A4 metabolisiert?
Pravastatin, Fluvastatin (CYP2C9), Rosuvastatin (CYP2C9)
Welche Statine haben die längste HWZ
Atorvastatin und Rosuvastatin
Wann ist Rosuvastatin auf jeden Fall kontraindiziert
bei schwerer Niereninsuffizienz
Faustregel zu Statinwirkung bei Dosisverdopplung
6er Regel
Verdopplung der Statindosis mach LDL-Reduktion um 6%
Erkläre die Funktionsweise der Bempedoinsäure
Hemmung der ATP-Citratlyase (wandelt Citrat in Acetyl-CoA um) -> Reduzierung der Cholesterin-Synthese in der Leber
dadurch sinkt wieder der intrazelluläre Cholesterinspiegel
-> dadurch SREBP hochreguliert -> bindet an SRE und dadurhc mehr Rezeptorexprimierung und mehr Cholesterinaufnahme aus dem Plasma
erkläre die Leberspezifische Aktivierung der Bempedoinsäure
Bempedoinsäure = Prodrug
wird ausschließlich in der Leber durch Very-long-chain-Acetyl-CoA-Synthetase-1 (ACSVL1) zu Bempedoinäure-CoA aktiviert
-> dadurch sehr Leberspezifisch und geringeres Risik für muskelbezogene Nebenwirkungen
Bempedoinsäure
Indikation
UAW
Kontrainsikaion
Indikaiton:
Monopräparat oder in Kombi mit Ezetimib zugelassen
- primäre Hypercholesterinämie
- Add-on zur Therapie mit Statinen (+ Ezetimib)
- oral verfügbar
- > LDL Senkung um 17,5%
UAW:
- > erhöhte Harnsäurekonzentration in Blut
- > vermehrt Gicht
- > erhöhte Aminotransferaase
- > schwache Hemmung des OATP1B1 -> plasmasppiegel bei gleichziter Statineinnahme erhöht
Kontraindikation:
-> bei über 40 mg Simvastatin/Tag
Erkläre die Funktionsweise des Ezetimib
verhindert Absorbtion von Sterinen im oberen Dünndarm
-> blockiert den NPC1L1 = Nieman-Pick-C1-like 1 protein
Pharmakokinetik:
als Prodrug resorbiert -> in Darmenterozyten akiviert -> dann in den biliären und enterohepatischen Kreislauf sezerniert
Wirkungen:
reaktiv mehr LDL-Rezeptoren in der Leber
reaktiv gesteigerte Cholesterinsynthese (beides über SREBP)
LDL-Cholesterin im Serum abnahme = 20% (aber nur WIrksam in Kombinationstherapie mit Statinen)
HWZ von fas 20 STunden
Nenne Indikation, UAW und Kontraindikation für Ezetimib
Indikation:
Hypercholesterinämie
Phytosterinämie (Ausschläusung von Sterinen aus dem Darm ist erschwert)
UAW:
Übelkeit, Fettstuhl, Krämpfe, Flatulenz
Kontraindikation:
-keine-
Was sind Anionentauscherharze und wie wirken diese?
Anionentauscherharze = lipophile, nicht resorbierbare Kohlenwasserstoffe -> haben hohe Affinität zu Gallensäuren und binden diese irreversibel im Darmlumen
dadurch gehen 10mal mehr Gallensäuren verloren
müssen in der Leber unter Verbrauch von Cholesterin und gesteigerter LDL-Rezeptor Expression nachsynthetisiert werden
// Gesteigerte Expression von CYP7A1
= Abnahme des Serumcholesterins um 10-20%
Nenne die wichtigsten Vertreter der Anionentauscherharze und deren Indikation
Colestyramin, Colestipol, Colesevelam
Indikation:
- > erhöhte LDL und Cholesterin-Werte
- > heterozygote familiäre Hypercholesterinämie
- > Mittel der Wahl bei Unverträglichkeit von Statinen
Nenne UAW und Kontraindikation von Anionentauscherharzen
UAW:
- > GI-Beschwerden, Malabsorbtion
- > Hemmung der Resorption von Arzneistoffen
Kontraindikation:
-> Schwere Stoffwechselstörungen (hereditäre Fruktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption), Gallengangsverschluss
Erkläre die Wirkungsweise von PCSK9-Inhibitoren
PCSK9-Inhibitoren
= Proproteinkonvertase Substilisin Kexin Typ 9
- > sorgt dafür, dass der LDL-Rezeptor abgebaut wird - durch Hemmung dieses Enzyms bleiben mehr LDL-Rezeptoren exprimiert
- > dadurch LDL-Rezeptor-up-Regulation und Abnahme des Plasmacholesterins
Nenne zu PCSK9-Inhibitoren
Vertreter
Indikation
Kontraindikation
UAW
Besonderheiten
Vertreter: Evolocumab, Alirocumab
Indikation:
genetisch bedingte Hypercholesterinämie
primäre Hypercholesterinämie, gemischte Dyslipidämien
sehr starke Snekung des Plasma-LDL-Cholesterins um 40-60%
subkutane Applikation alle 2 oder 4 Wochen
Monotherapie oder in Kombi mit Statinen
UAW:
Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Übelkeit
Kontraindikationen:
schwere nieren und Leberschädigungen
bestehende oder geplante Schwangerschaft
Stillzeit
Besonderheiten:
Nachweis vorteilhafter Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte
Erkläre die Wirkungsweise von Inclisiran
Indikaiton und Besonderheiten
Inclisiran
= RNAi-Therapeutikum
-> sorgt für Abbau der mRNA von PCSK9 und damit dann auch im Endeffekt zu einer LDL-Rezeptor Up-Regulation
Indikation:
primäre Hypercholesterinämie (familiär oder nicht-familiär)
Kombination mit Statinen aber auch als Monotherapie (bei Statinintoleranz)
s.c. Injektion: 2. Gabe nach 3 Monaten, dann alle 6 Monate
LDL-Cholesterin um 50% gesenkt
UAW:
Reaktion an der Injektionsstelle
keine klinisch relevanten Störungen der Leber und Nierenfunktion keine WW mit Wirkstofftransportern oder CYP450-Enzymen
Erkläre die Wirkungsweise von Fibraten
reduzieren den Plasmaspiegel der Triglyceride
-> aktivieren den PPARalpha-Rezeptor
induzieren dadurch Synthese der Lipoproteinlipase = dadurhc Beschleunigung des Abbaus von TAG und LDL
+ Fibrate steigern durch PPARalpha die Expression von HDL-Lipoproteinen
= deutlice Senkung erhöhter TAG-Spiegel + Senkung des LDL + Senkung des HDL
TAG-Senkung: 40-55%
LDL: 5-25%
HDL: zunahme 10-25%
Nenne zu Fibraten
Pleiotrope Effekte
Vertreter
UAW
Kontraindikation
Indikaiton
Indikation:
- > ggf. Hypertriglyceridämie
- > ggf. gemischte Dyslipidämie
Vertreter:
Gemfibrozil (nurnoch selten verordnet)
Bezafibrat
Fenofibrat (mit Statinen sicher kombinierbar)
pleiotrope Effekte:
- > Senkung von Zytokinen
- > COX-2 Senkung
- > Endothelfunktion gesteigert
UAW:
GI-Beschwerden
lithogen (machen Steine)
Myositis mit/ohne CK-Anstieg
Kontraindikation:
Gallenblasen und Lebererkrankungen
Niereninsuffizienz
