Lipidstoffwechsel Flashcards
Nenne die wichtigsten Dyslipidämien und die Ursachen
Dyslipidämie:
Hypercholestreinämie (v.a. LDL-Cholesterin)
Hypertriglyceridämie (VLDL, Chylomikronen)
kombinierte Hyperlipidämie (Triglyceride und Cholesterin)
Ursachen:
reaktiv-physiologisch = Ernährung, Lebensstil
primär (hereditär) = v.a. polygene Hyercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie
sekundär-symptomatisch = auf Grund einer Grunderkrankung (DM-II, metabolisches Syndrom, Hypothyreose) oder durch Pharmaka (Glucocorticoide, Thiazide, beta-Blocker)
Zusammenhang zwischen LDL-Senkung und Kardiovaskulären Endpunkten
Absenkung des LDL-Spiegels senkt das Auftreten kardioaskulärer Endpunkte!!
Nenne die verschiedenen Wirkstoffgruppen zur Lipidsenkung
Statine = Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Rosuvastatin)
Anionentauscherharze = Absorption von Gallensäuren
Ezetimib = Hemmung der Lipidresorption
Fibrate = Aktivierung PPAR-alpha
Nikotinsäure = Hemmung der Lipase
Omega-3-FS = Senkung der TAG
PCSK9-Inhibitoren = Evolocumab = Hemmung der Internalisierung von LDL-Rezeptoren
Erkläre die Wirkungsweise der Statine
Grundsätzlich:
Hemmung der HMG-CoA-Reduktase = Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese
Statine ähneln dem HMG-CoA und inhibieren reversibel
dadurch sinkt der intrazelluläre Mevalonat und damit dann auch der Cholesterinspiegel
Zusatzeffekt: dadurch dass der intrazelluläre Cholesterinspiegel sinkt löst sich das SREBP (Sterol-regulatory-element-binding-protein) von der Membran des glatten ER -> dieses binder dann das SRE (Sterol-reguatory-Element) also einen Enhancer (Transkriptionsfaktor) der die Exprimierung von LDL-Rezeptoren stimuliert = es werden mehr LDL-Rezeptoren gebildet (LDL-Rezeptor-up-Regulation) und dadurch vermehrt LDL aus dem Plasma aufgenommen
Statine werden über den OATP1B1 in die Zellen aufgenommen
Welche Statine wirken direkt und welche sind Prodrugs
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin = direkt wirksam
Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin = Prodrugs
binden sehr viel stärker die HMG-CoA-Reduktase werden aber nicht umgesetzt!!
kompetitive Inhibitoren
Welchen Effekt auf den Cholesterinspiegel haben Statine
LDL-Cholesterin: Abnahme um 35-60%
HDL-Cholesterin: Zunahme um 5-10%
TAG: Abnahme um 10-35%
Wann sollten Statine eingenommen werden?
Abends, da die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase nachts am höchsten ist
Nenne die Pleiotropen Effekte der Statine
- Endothelfunktion verbessert
- > gesteigerte NO-Synthese
- > reduzierte Freisetzung freier Radikale
- > reduzierte Endothelin-1-Synthese
- > Hemmung der LDL-Cholesterin Oxidation - Entzündung:
Hemmung der ENtzündungszellen
Abnahme des CRP
- Plaquestabilität:
- > Abnahme des Cholesterin in Makrophagen
- > Abnahme der Metalloproteinase - Thromboserisiko sinkt
- > Abnahme der Plättchenaggregation
- > Reduzierte Fibrinogenproduktion
- > Reduzierte Blutviskosität
Erkläre die Pharmakokinetik der Statine
in Leber metabolisiert
First-pass-Effekt = Bioverfügbarkeit 5-20%
- > ist teils erwünscht weil der Statineffekt in den Hepatozyten für die LDL-Senkung ausreicht
- > andererseits Pleiotrope Effekte nur durch ausreichend hohe periphere Wirkspiegel
Metabolisierung durch CYP-Enzyme
-> CYP-Hemmstoffe können Bioverfügbarkeit und damit auch Nebenwirkungsprofil erhöhen
Ausscheidung 70-95% mit der Galle
Nebenwirkungen Statine
- Kopfschmerzen, Erhöhung der Leberwerte, GI-Beschwerden
- Statinassoziierte Myopathie:
- > CK-Anstieg (min 10x über Norm) -> infolge der Schädigung von Skelett und Herzmuskelzellen
- > Unspezifische Muskelsymptome = 10%
- > Tödlich verlaufende Rhabdomyolyse
- > sehr selten (aber bei Cerivastatin wars häufiger) -> deshaöb Cerivastatin (Lipobay) 2001 weltweit vom Makrt genommen
Problematisch ist die Wechselwirkungen mit CYP3A4
Kontraindikationen Statine
schwere Niereninsuff
Stoffwechselerkrankungen
Komedikation mit CYP3A4 Hemmstoffen
Statine und Diabetes
Statine erhöhen den BZ und die Inzidenz eines DM-II
ABER Diabetiker profitieren von Statinen Besonders
Welche Komedikationen sind Risikofaktoren bei Statineinnahme
Hemmstoffe von CYP3A4 und Inhibitoren von OATP1B
Lipidsenker: Fibrate, Nikotinsäure, Ezetimib
Clarithromycin und andere Makrolide
Sacubitril, Rifampicin = starke OATP1B Inhibitoren
Nenne die wichtigsten Statine
Simvastatin = gute studienlage, viel Erfahrung
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin = alternativ bei möglicher CYP3A4 Interaktion
Atorvastatin, Rosuvastatin = lange HWZ, aktive Metabolite
Rosuvastatin = prognostisch günstig bri normalen LDL-Spiegeln
Welche Statine haben die hövhste LDL und TAG reduktion
Atorvastatin und Rosuvastatin
LDL 39-63%
TAG: 10-37 %
Erkläre die Funktionsweise der Bempedoinsäure
Hemmung der ATP-Citratlyase (wandelt Citrat in Acetyl-CoA um) -> Reduzierung der Cholesterin-Synthese in der Leber
dadurch sinkt wieder der intrazelluläre Cholesterinspiegel
-> dadurch SREBP hochreguliert -> bindet an SRE und dadurhc mehr Rezeptorexprimierung und mehr Cholesterinaufnahme aus dem Plasma
Erkläre die Funktionsweise des Ezetimib
verhindert Absorbtion von Sterinen im oberen Dünndarm
-> blockiert den NPC1L1 = Nieman-Pick-C1-like 1 protein
Pharmakokinetik:
als Prodrug resorbiert -> in Darmenterozyten akiviert -> dann in den biliären und enterohepatischen Kreislauf sezerniert
Wirkungen:
reaktiv mehr LDL-Rezeptoren in der Leber
reaktiv gesteigerte Cholesterinsynthese (beides über SREBP)
LDL-Cholesterin im Serum abnahme = 20% (aber nur WIrksam in Kombinationstherapie mit Statinen)
HWZ von fas 20 STunden
Erkläre die Wirkungsweise von PCSK9-Inhibitoren
PCSK9-Inhibitoren
= Proproteinkonvertase Substilisin Kexin Typ 9
- > sorgt dafür, dass der LDL-Rezeptor abgebaut wird - durch Hemmung dieses Enzyms bleiben mehr LDL-Rezeptoren exprimiert
- > dadurch LDL-Rezeptor-up-Regulation und Abnahme des Plasmacholesterins
