Virala hepatiter Flashcards
Vad är levern, i huvudsak, viktigt för?
Metabolism och degradering av diverse substanser.
Vad leder störd leverfunktion till?
Ikterus
Nedsatta koagulationsfaktorer
Enzymläckage
Ödem/ascites
Vilka koagulationsfaktorer minskar?
V, VII, IX, X, XI
Hur ser leverinflammation ut?
- Inflammationsprocess: fem kardinaltecken
- Hepatocytskada
- Fibrosbildning: syfte att läka och fylla tomrum
- Ärrvävnad
- Levercirros: nedsatt blodflöde som stör organfunktion
- 30% risk för hepatocellulär cancer inom fem år
Beskriv kortfattat patogenes-mekanismerna 1, 2 och 3.
- Virustoxicitet påverkar fr.a. de med nedsatt immunförsvar. Påverkar mycket på hepatocyterna direkt genom t.ex. proteinsyntes.
- Immunmedierad genom medfödda immunförsvaret. Kan ha betydelse för vissa, men är någorlunda svag. Påverkar genom cytokiner och NK-celler.
- Immunmedierad genom det adaptiva immunförsvaret och har stark effekt genom antikroppar och fr.a. CD8+. Kan ge autoimmunreaktion.
Hur uppstår autoimmunreaktion?
Skadade hepatocyter kommer exponera målstrukturer som lockar lite immunrespons hela tiden, och detta fr.a. CD8+ T-celler.
Vilka är hepatotropavirus?
Hepatit A-E.
Vilka är de icke-hepatotropa virus?
Adenovirus Herpes simplexvirus Enterovirus Blödarsjukdomar Paramyxovirus Epstein-Barr-virus
Beskriv strukturen för hepatit A
+ssRNA
Naket
Ikosaedral kapsid
VpG - viktigt för att binda in till målstruktur
Hur sprids hepatit A?
Fekalt-oralt
Sexuellt
Blod
Kontaminerad föda och nära kontakter generellt
Hur ser infektionsförloppet ut för hepatit A?
- Glykoprotein binder til HAVCR-1 som finns hos hepatocyter och Kuppferceller
- Receptormedierad endocytos
- +ssRNA blir -ssRNA för att det ska vara ett antigenom för replikationen
- Används som mall och blir mRNA
- Binder till ribosomer
- Polyprotein bildas
- Autoklyvning till bl.a. RNA-beroende-RNA-polymeras, proteaser, strukturella proteiner
- Exocytos
- Lämnar genom feces och galla, eller ger immunmedierad skada genom CD4+ eller CD8+ T-celler
Hur påverkas immunsystemet av hepatit A?
Genom fr.a. lymfocyter och då kan CD4+ T-celler ge IFN-gamma för komplementsystemet och makrofager, medan CD8+ T-celler kommer jobba jämsides med NK-celler och reglera apoptos
Hur lång inkubationstid har hepatit A?
14-45 dygn
Hur diagnosticeras hepatit A?
Kollar bl.a. efter anti-HAV, ALT, histopatologiskt (steatos, hepatocytdegeneration, fokal nekros).
Hur behandlas hepatit A?
Genom fr.a. vaccin.
Även passiv immunisering, och transplantation kan vara av vikt.
Beskriv strukturen för hepatit E
Naket virus
Ikosaedral kapsid
+ssRNA
Hur sprids hepatit E?
Fekal-oral
Zoonotiskt - kan bäras av grisar, vildsvin, älgar
Nära kontakter - familj, STD m.m.
Hur ser infektionsförloppet ut för hepatit E?
- Binder till ospecifik receptor
- +ssRNA kommer bli -ssRNA för att kunna producera antigenom
- Använder RNA-beronede RNA-polymeras
- Translation av virusproteiner
- Sammansättning
- Exocytos
Nämn en tydlig riskgrupp för hepatit E?
Gravida i tredje trimestern. Detta beror på att progeresteronreceptorn får nedsatt uttryck och ger således hög andel HEV-RNA.
Är hepatit E akut?
Ja, hepatit E är vanligtvis kronisk och självbegränsande. Men, om patienten är immunsupprimerad på något sätt kan den bli kronisk.
Hur reagerar immunförsvaret mot hepatit E?
Starkt CD8+ T-cellssvar, och är således direkt cytopatogen mot hepatocyter.
Beskriv ålderssambandet som finns för hepatit E
Vissa delar av världen har före 5-årsålder genomgått hepatit E-infektion; vilket har gett immunitet.
Detta är fr.a. i utvecklingsländer.
Hur lång är inkubationstiden för hepatit E?
28-45 dygn.
Vilka hepatit E-genotyper är vanligast?
1 och 2 - utvecklingsländer
3 och 4 - industriländer
Hur kommer NK-celler reagera?
NK-cellerna känner indirekt av virusreplikation, eftersom det sänker MHC-1. Detta gör att de börjar frisätta IFN-gamma/alfa.
Detta har en individuell variation.
Hur kommer antikroppar reagera?
Antikroppar mot virusproteiner kommer fästa på hepatocyter som har uttryckt hepatit-antigen. Detta gör att Fc-receptorer kan angripa hepatocyterna mer aggressivt.
Hur kommer lymfocyter, fr.a. CD8+ T-celler, reagera?
- Dendritiska celler tar upp antigen och visar för CD8+ T-celler
- CD4+ T-celler utsöndrar cytokiner som underhåller CD8+ T-celler
- Kan reagera på hepatocyter genom
a) IFN-gamma och TNF-alfa: inhiberar virusets förmåga att replikeras. Levern ges möjlighet till återhämtning
b) Granzym/perforin som leder till cytopatologiska celler (FasL)
Vad reglerar huruvida CD8+ T-celler eller NK-celler kommer styra över hepatocyten?
Graden MHC-1 undertrycks. Ju mer det nedregleras, desto färre CD8+ T-celler kommer “attackera” och desto ökad balans finns med NK-celler.
Var är prevalensen för hepatit B högst?
Asien och södra Afrika.
Vad reglerar om hepatit B blir kronisk eller inte?
Fr.a. åldern. Ju senare i livet en individ infekteras desto högre risk att det blir kroniskt.
Beskriv hepatit B strukturen
pregenomiskt-RNA
Icke-komplett DNA
dsDNA
Beskriv hepatit B strukturen
Pregenomiskt-RNA
Icke-komplett DNA
dsDNA
P-protein: DNA-polymeras
Coreprotein: bygger upp ikosaedralstruktur
X-protein: manipulerar cellens förmåga till försvar bl.a. genom att påverka apoptos
S-antigen: ytantigen som fäster och möjliggör invasion
Hur kan hepatit B underhålla immunförsvaret?
Genom att agera trojansk häst: viruset producerar mer icke-arvsmassainnehållande proteiner (jämfört med de som innehåller arvsmassa). Detta leder till att immunförsvaret alltid är igång.
Hur ser infektionsförloppet för hepatit B ut?
- Fäster till NTCP (hepatocyter och Kuppferceller)
- Kapsid pressas in i cytoplasman
- Avklädning
- Icke-komplett dsDNA skickas in till nukleus
- Slutför komplett uppbyggnad av cccDNA (covalently closed Circular DNA)
Kommer även vara supercoiled och används som mall - Pregenom syntetiseras genom DNA-polymeras (“reverse transcriptase”)
- mRNA kommer skapas för för virala proteiner
Pregenom-RNA används som mall, men kommer även packas i kapsid (kommer INTE translateras) - Translation av viruspartiklar
- Hamnar i ER och Golgi
- Exocytos
Alltså: pregenomiskt RNA behövs för att skapa dsDNA, och icke-komplett DNA packas i kapsid.
Vad innebär det för hepatit B att DNA inte blir helt komplett?
Då DNA inte alltid kommer fullgöras, kommer det inte heller alltid packas i kapsid. Således kan det skickas tillbaka till cellens kärna och leverera fler DNA-strängar. Dessa kan stanna kvar i hepatocyten, så länge den lever, och är supercoiled. Detta innebär att det ackumuleras i cellkärnan och kan bli ett “minikromosom”. Denna kan interagera med hepatocyternas arvsmassa, och således “hänga på” dess replikation.
Hur kan E-antigen användas för diagnostik för hepatit B?
E-antigen är tolerogen. Detta innebär att det kan agera immunsupprimerande. E-antigen finns vid “core-proteinen”, och speglar således replikation. Frånvaro av anti-HBe-Ag visar kronisk hepatit B-infektion.
Hur ser en histopatologisk leverskada ut från hepatit B?
Steatos
Fokal nekros
Degenering av hepatocyter
Vilka är de tre toxiska HBV-proteinerna?
- HBV-genom-intergrerande: regleras genom bl.a. genaktivering av c-myc, cyklin A, p53
- HBV X-protein: uppreglar transkription av RNA-polymeras I, II och III. Kn även påverka apoptos- och p53-signalering. Är kofaktor vid HCC.
- HBe-Antigen: nedreglerar Th1-CTL aktivitet och ger således tolerans; alltså kommer dämpa CD8+ T-cellernas aggressivitet och nedreglera MHC-1. Viruset består längre.
Vad innebär persistent replikation för hepatit B?
Låg direkt cytopatogenicitet för hepatocyterna.
Vad används pregenomiskt RNA till för hepatit B?
Pregenomiskt RNA används som mall, genom att det syntetiseras från DNA-polymeras (“reverse transcriptase”). Denna kommer användas som mall.
Beskriv hur hepatit B kan lagras samt bilda nya viruspartiklar på en och samma gång (“cykeln”)?
- Icke-komplett rekombinant DNA-fragment levereras i cellkärna
- Fullgörande av dsDNA som blir supercoiled
- Translation till virala proteiner och pregenomiskt RNA
- Påbörjar syntes av dsDNA som kan avbryts; kan således translatera mer mRNA och fler pregenomiskt RNA
Beskriv akut hepatit B
AK-HBe-Ag hittas.
S-antigen kan påvisas i blodet och när dessa sjunker till icke-påvisbara nivåer är det ett gott tecken på utläkning (antikroppar).
Beskriv en kronisk hepatit B
E-antigen cirkulerar och kan vara markör. Kan vara låga nivåer av HBs-neutraliserande antikroppar.
Vilka diagnostiska markörer kan användas för hepatit B?
- S-antigen
- Antikroppar mot HBc
- IgG och IgM
- HBV-DNA
Beskriv kortfattat hepatit D
En viroid som behöver parasiteras på hepatit B för att kunna förökas och överleva.
Kommer stjäla dess höljeprotein så att det inte känns igen.
Om det kommer samtidigt som HBV är det en ko-infektion, om det kommer efter blir det en omfattande superinfektion.
Hur går det, till viss del, diagnosticera hepatit D?
Högre mängder bilirubin och ALAT jämfört med enbart hepatit B-infektion.
Vilka är de akuta symptomen för hepatit?
Trötthet
Avmagring
Led- och muskelvärk
Beskriv hepatit C
+ssRNA
Sju genotyper
Ikosaedral
Naket
Vilka är de strukturella proteinerna och vad är dess funktioner hos hepatit C?
Coreprotein: transkriptionsreglerande hos cellens promotorer t.ex. c-fos, p53, Rb och IFN.
E1: kan klä sig i LDL så att den dels breddar repertoar genom att kunna diffundera genom
E2: binder till till CD81 hos APC och T-cellerM kommer påverka adaptiva immunförsvaret
Vilka är de icke-strukturella proteinerna och vad är dess funktioner?
P7: jonkanal
NS2: proteas
NS3: celltransformerande, med onkogen kapacitet
NS4A:
NS4B: cytoplasmatisk och påverkar viral replikation
NS5A: fosforylerar protein för RNA-reglering
NS5B: RNA-beroende RNA-polymeras
Hur ser infektionsförloppet för hepatit C ut?
- Binder till CD81 som finns hos hepatocyter, samt APC genom E1 och E2 (skapar heterodimer)
- Endocytos
- Kapsid injiceras
- Avklädning
- Replikation av arvsmassa genom RNa-beroende RNA-polymeras
- Translation av virusproteiner med arvsmassa
- Kan ansamlas i banor i ER och producera nytt RNA som återigen kan translateras
- Exocytos
Hur behandlas hepatit A?
Vaccin, immunterapi.
Läker dock oftast ut själv och ger immunitet.
Hur behandlas hepatit B?
Vaccin, lamuvidin (nukleosidanalog) samt interferonterapi.
Hur behandlas hepatit C?
Sofosbuvir (RNase-hämamre) och simeprevir (proteashämmare).
Antiviralt medel ska fr.a. vara kombination av två läkemedel (vardera motverkar en del för virusets överlevnad) och ger då tvärstopp av viruset.
Hur behandlas hepatit E?
Ribavirin.
Läker dock oftast ut själv och ger immunitet (30 år).
Vilka är riskfaktorerna för hepatit C?
Inga!
Hur lång inkubationstid har hepatit B?
30-180 dygn.
Hur lång inkubationstid har hepatit C?
2-26 veckor.
