Tumörimmunologi

Question 1

Hur kan tumörceller manipulera MHC I presentation?

Answer 1

• Peptider från muterade protein i cancerceller presenteras på MHC I
• Kan kännas igen av CTL!
• Tumörceller nedreglerar HLA-ABC för att undkomma CTL
• Uppreglerar HLA-G istället för att undkomma NK celler

Question 2

Hur kan dendritiska celler/DC fungera hämmande?

Answer 2

• DC celler kan presentera cancerpeptider som neoantigen på MHC II
• Men pga avsaknad av PAMP och stimulerad TLR/PRR hos DC uteblir effektivt Th svar
• (förutom vid virusorsakad cancer)
• Anerga T celler – DC fungerar hämmande ist stimulerande

Question 3

Viktiga mekanismer för tumörceller att undvika immunförsvaret?

Answer 3

• Inaktiverande DC – anergiska T celler
• Rekrytering av T reg – hämmar andra T celler, hämmar APC/DC genom uttryck av CTLA-4
• Tumörceller uttrycker receptorn PD-L1 som inaktiverar ffa CTL
• Tumörceller nedreglerar HLA-ABC för att undkomma CTL och uppreglerar HLA-G för att undkomma NK celler
• Tumörceller sekreterar TGFβ
• Vaskulatur och stroma i tumören är ofta svåråtkomlig för lymfocyter

Question 4

Hur manipulerar tumörceller sin miljö?

Answer 4

Tumörer manipulerar omgivande mikromiljö för att undgå upptäckt av immunförsvaret
• Rekryterar immundämpande celler – Treg
• Inhiberar presentation av tumörantigen – nedreglerar MHC, inhiberar APC
• Sekretion av immundämpande cytokiner – IL10 från Treg, TGFβ från tumörceller och stroma

Question 5

Hur kan immunoterapi användas för cancerbehandling?

Vilka typer finns idag?

Answer 5

1. Immune checkpoint inhibitors = anti-CTLA4, anti-PD-L1, anti-PD
2. Oncolytiska virus
3. CAR-T cells = Chimeric antigen receptor T cells

Question 6

Hur fungerar antikropp mot CTLA-4?

Answer 6

• Ipilmumab
• Nobelpris 2018
• immune checkpoint inhibitor
• CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
• CTLA-4 är en receptor som fungerar som immune checkpoint och nedreglerar immunsvar
• Uttrycks konstitutivt på T reg och uppregleras på andra Th celler efter aktivering
• CTLA-4 fungerar som en avknapp och binder till CD80/86 på APC
• Anti-CTLA-4 är en monoklonal antikropp som binder till CTLA-4 och inhiberar den
• CTL kan köra så att det ryker

Question 7

Hur fungerar antikropp mot PD-L1/PD1?

Answer 7

• PD-L1 = Programmed death-ligand 1&raquo_space;> binder till receptorn PD1
• PD1 = Programmed cell death protein 1
• Monoklonala antikroppar mot receptorn eller liganden = immune checkpoint inhibitor
• Två varianter – samma resultat, blockerar samma mekanism
• Receptorn PD1 uttrycks på T celler – bindning förhindrar apoptos hos Treg och stimulerar apoptos hos andra T celler/undertrycker proliferation antigenspecifika T celler – skydd mot autoimmunitet i lymfkörtlar
• Liganden uttrycks på celler – receptorbindning – resultat
• Genom att en antikropp binder liganden eller receptorn förhindras interaktion/bindning dem emellan

Question 8

Vad är oncolytiska virus?

Answer 8

• En tvåstegsraket dödar cancercellerna med ett tamt virus
• Dels genom en lytisk infektion med viruset – dels genom en immunologisk attack
• Synergiska effekter med immune checkpoint inhibitors – oncolytiska virus kan göra tumörer känsliga för ICI
• T-VEC is an Herpes Simplex Virus (HSV)-1 virus engineered to secrete GM-CSF
• Första godkända läkemedlet 2015: Intratumoral injections of T-VEC received FDA approval for refractory melanoma

Question 9

Hur fungerar oncolytiska virus?

Answer 9

1. Oncolytiskt virus med tropism för cancerceller infekterar dem och replikerar
2. Lyserar cancercellen och mer oncolytiskt virus sprids till andra tumörceller
3. Friska celler ska inte infekteras
4. Virala PAMP licensierar DC som också tar upp och presenterar antigen från cancerceller/DAMP
5. T celler aktiveras till att attackera cancercellerna

Question 10

Hur fungerar CAR-T cells?

Answer 10

• CAR-T cells = Chimeric antigen receptor T cells
• Målsökande T cells attackrobot riktad mot tumören!
• T celler utvinns från en patient
• T cellerna blir genetiskt manipulerade till att uttrycka en syntetisk T cells receptor = chimeric antigen receptor = CAR
• CAR är byggd med en igenkännande antikropp på ytan och en aktiverande intacellulär T cellsreceptor del
• CAR känner igen och binder specifikt antigen från tumören och aktiverar T cellen
• Dödar tumörcellen och rekryterar resten av immunförsvaret via cytokiner