T celler

Question 1

Vad innebär positiv resp. negativ selektion vid utveckling av T-celler?

Answer 1

• Positiv selektion = utveckling av T celler som känner igen eget MHC, Dessa utvecklas vidare
• Negativ selektion = deletion av autoreaktiva T celler

Question 2

Hur sker positiv selektion av T celler?

Answer 2

• Positiv selektion medieras av epitelceller i thymus
• Dubbelpositiva T celler/thymocyter för CD4 och CD8 uttrycker receptorer för MHC
• Om receptorn är fungerande kommer den att binda till MHC I eller MHC II som båda uttrycks av epitelcellerna i thymus cortex
• Binder till MCH > får en positiv signal för vidare utveckling
• Utebliven bindning till MHC > utebliven signal > apoptos
• Bindningen till MHC I eller MHC II i detta skedet avgör dess specificitet = singelpositiva för CD4 eller CD8
• Majoriteten av T cellerna/thymocyterna dör – städas bort av makrofager

Question 3

Hur sker negativ selektion?

Answer 3

• Ger central tolerans för T celler!
• AIRE!
• Negativ selektion medieras av flertalet celltyper i thymus, inkl makrofager och dendritiska celler/DC och thymocyterna själva
• Klonal deletion av T celler som binder för starkt/med för hög affinitet till autoantigen och eget MHC i thymus
• Stark binding ger signal för apoptos

Question 4

Hur aktiveras naiva CD4+ T celler?

Answer 4

• APC (makrofager, B celler) uttrycker peptider på MHC II
• Th cellen binder in med TcR och CD4
• Bindning mellan APC co receptorerna CD80/86 till CD28 ger signal nr 2
• Aktiverad Th cell börjar producera IL-2 samt uppreglera receptorer för IL-2 för parakrin och autokrin stimulering
• IL-2&raquo_space;> stimulerar aktivering och proliferation av minnes T celler
• Aktiverad Th cell uttrycker CD40L&raquo_space;> stimulerar CTL och B cellsaktivering

Question 5

Vad gör CTLA-4?

Answer 5

• En komplementär B7 receptor som uttrycks på aktiverade T celler
• CD28 är den enda B7 receptorn på naiva T celler
• CTLA-4 binder med stark affinitet till B7 = CD80/86 och bromsar CD28
• CTLA-4 inhiberar T cellsaktivitet
• Bromsar aktivering och proliferering av T celler
• Antikropp mot CTLA-4 framtida cancerterapi?

Question 6

Hur aktiveras naiva CD8+ T celler?

Answer 6

• Kräver starkare stimulering än CD4+ Tc som en regleringsmekanism pga kraftfull effekt
• Kan bara aktiveras av en licensierad dendritisk cell/DC!
• Aktiveras genom två signaler
• 1, Antigen + MHC I på en licensierad DC binder till TCR + CD8
• 2, CD80/86 binder samtidigt till CD28 co receptorn

Question 7

Hur blir en DC licensierad? Vad har det för funktion?

Answer 7

• Regleringsmekanism för aktivering av naiva CD8+ T celler > kan bara aktiveras av licensierade DC
• Licensiering kan ske på två sätt
• 1, genom kraftig stimulering av ett patogen via TLR
• 2, genom interaktion med aktiverad Th cell via bindning mellan MHC II till TcR samt med bindning mellan CD40 och CD40L

Question 8

Vad är CD40L? Hur fungerar det?

Answer 8

• CD40L = CD40 ligand
• Uttrycks på en aktiverad T helper cell
• Binder till receptorn CD40 på APC (makrofager, B celler)
• Transmembranprotein, homologt med TNFR
• Th celler uttrycker CD40L efter aktivering
• Bindning mellan CD40L på aktiv Th cell till CD40 på APC leder till
• 1, stimulering av aktivering av CTL genom att licensiera DC
• 2, Hjälper B-celler till att aktiveras (TD-antigener), börja dela sig och producera antikroppar (switching)

Question 9

Hur dödar CTL infekterade celler?

Answer 9

Genom att frisätta granula med perforin och granzym B

1. Perforin gör hål i målcellens cellmembran
2. Granzym B och perforin tas upp via endocytos i målcellen
3. Perforin gör hål i endosomens membran
4. Granzym B kommer ut i cytosolen och aktiverar apoptos

Question 10

Vad kännetecknar minnes T celler? Hur skiljer sig de från naiva T celler?

Answer 10

• Långlivade, klarar sig i åratal
• Lägre aktiveringströskel än naiva T celler
• Kan aktiveras utan Th hjälp
• Högre uttryck av adhesionsproteiner än naiva T-celler – högt uttryck av adhesionsproteinet CD44

Question 11

Vad är gamma-delta T celler? Vad gör de?

Answer 11

• Vid utveckling av T celler genomgår thymocyten genrearrangemang
• Resultatet är två olika typer av T cellsreceptorer beroende på vilken kedja som blir färdig först
• Alfa-beta kedjor = α:β T cell = vanlig T cell, kommer bli dubbelpositiv och uttrycka CD4 och CD8
• Gamma-delta kejor = γ:δ T cell = en annan sort

Question 12

Vad har gamma-delta T celler för funktion?

Answer 12

• Känner igen stressade celler – förekommer i vävnad
• Efter aktivering av antigen dödas den stressade cellen och cytokiner och TF utsöndras som stimulerar läkning
• Dels med γ:δ TcR men också med andra receptorer som också yttrycks hos NK celler = inte lika beroende av sin TcR som α:β Tc
• Kan känna igen icke bearbetat antigen
• Kan känna igen antigen som inte är peptider
• Kan producera cytokiner utan stimulering av TcR
• Uttrycker inte CD4 eller CD8 – behövs inte
• Finns bara en typ av gamma-delta T celler jfr många olika sorters α:β Tc

Question 13

Hur fungerar T reg celler?

Answer 13

• Inhiberar frisättning av stimulerande cytokiner
• Frisätter inhiberande cytokiner, TGFβ, IL-10
• Inhiberar antigenpresentation
• Cytotoxicitet mot T celler

Question 14

Vad är NKT-celler? Vad kännetecknar dem?

Answer 14

• NKT celler = Natural killer T cells
• En typ av T cell som uttrycker α:β TcR OCH NK cellmarkörer
• Har en TcR med begränsad diversitet
• TcR känner igen lipider och glykolipider – presenterade via CD1d på DC
• Kan producera stora mängder IL-4 eller IFN-gamma vid aktivering

Question 15

Vad är en alloreaktiv T cell?

Answer 15

• En vanlig T cell som råkar ha korsreaktivitet för främmande MHC
• TcR binder eget MHC men råkar också binda till främmande MHC av samma klass och aktiveras
• Problem vid transplantation
• Ca 1-5 % av alla T-celler är alloreaktiva