Atheroskleros

Question 1

Vad är skillnaden mellan atheroskleros och arterioskleros?

Answer 1

• Arterioskleros är en process som innefattar atherioskleros och arterioloskleros
• Atherioskleros = plack förhårdnar
• Arterioloskleros = arteriolerna förhårdnar

Question 2

Vad är atheroskleros?

Answer 2

• Atheroskleros är en kronisk inflammatorisk process i artärväggen som uppstår vid platser där blodflödet är turbulent.
• Bildas lokalt
• Plack bildas i kärlets innersta lager = tunica intima
• Orsaken till de två vanligaste dödsorsakerna i västvärlden: stroke och hjärtinfarkt

Question 3

Vilka är riskfaktorerna för atheroskleros?

Answer 3

• Höga nivåer av LDL i blodet
• Ärftlighet (defekt i LDL receptorn)
• Hög ålder
• Yngre åldrar drabbas ffa män, jämn könsfördelning fördelning post menopaus
• Hypertoni
• Diabetes (okänd anledning)
• Rökning

Question 4

Hur behandlas atheroskleros?

Answer 4

• Symptomatiskt
• Dvs vidgning av trängda kranskärl, farmaka ffa statiner som prevention hos de med hög genetisk risk eller person efter infarkt
• Livsstil!

Question 5

Hur ser förloppet ut/progressionen av ett plack?

Answer 5

1. Endotelcellsskada
2. Endotelial dysfunktion – ökad permeabilitet, adhesion av monocyter och leukocyter
3. Macrofag- och glatt muskelcells-infiltration i intiman, ackumulering av lipider
4. Makrofager och SMC äter upp lipider – foam cells – fettinlagring i placket
5. Plackexpansion – proliferation av SMC, deposition av kollagen, extracellulär lipid

Question 6

Vad är kan hända om placket rupturerar?

Answer 6

• Rupturerar mot kärllumen – trombemboli
• Plackets täckning av endotelceller eroderar – trombos
• Rupturerar mot tunica media – aneurysm
• Om ingen ruptur – fortsatt progression till total stenos
• Förtjockning av artärvägg – förträngning av lumen – hypoperfusion
• Ex förträngning av a carotis och a vertebralis leder till atrofi och vaskulär demens

Question 7

Endotelcellernas funktion i aterosklerosens tidiga skede

Answer 7

1. Endotelcellernas funktion och permeabilitet störs av
   turbulent flöde.
2. Cell-cell kontakter blir instabila och otäta –
   plasmakomponenter inklusive LDL läcker igenom
   kärlväggen.
3. LDL, som normalt tas upp av endotelceller via LDLreceptorn
   (endocytos), passerar endotelcellslagret på ett
   onormalt sätt, troligen p.g.a. läckage genom otäta cell-cellkontakter.

Question 8

Vad är PCSK9?

Hur fungerar det?

Answer 8

• PCSK9 = Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
• Ett proteas
• Binder LDLR efter dess internalisering och stimulerar nedbrytning av LDLR i lysosomer
• Inaktiverande mutationer i PCSK9-genen ökar LDLR mängden på cellytan
• Inaktivt PCSK9&raquo_space;> ökat uttryck av LDLR på cellytan&raquo_space;> minskad koncentration av LDL i blodet&raquo_space;> skydd mot ateroskleros
• Ny terapi – PCSK9 inhibition

Question 9

Vad händer med LDL i kärlväggen?

Answer 9

Fritt LDL i kärlväggen startar en inflammatorisk process.
• Tas upp av makrofager via LDLR. Men kemiskt modifierat LDL binder också PRRs
såsom Toll-like receptors (TLRs).
• De ökade intracellulära cholesterolnivåerna hämmar normal negativ feedback på
PRRs, vilket möjliggör överdrivet LDL-upptag och leder till bildandet av ”foam-celler”
– fettdroppefyllda makrofager.
• Precipitation av intracellulära kolesterolkristaller i makrofagen
aktiverar ”inflammasomen”, ett maskineri som klyver, aktiverar och
frisätter IL1b, som i sin tur inducerar produktionen av andra proinflammatoriska
cytokiner såsom IL6, PGE2 och TNFa.

Question 10

Vad är skillnaden mellan ruptur och erosion?

Answer 10

Den fysiska rupturen av placket leder till exponering och utpressning av
plackets centrala nekrotiska kärna i kärllumen.
Plackerosion leder till lokal förlust av endotelceller, engagemang av
trombocyter och neutrofila granulocyter, frisättning av neutrophil
extracellular traps (NETs).
Båda processerna leder till trombos
Endotelcellsskadan orsakad av ruptur/erosion leder till aggregation av
trombocyter och exponering av Tissue factor (Tf), som kraftigt stimulerar
blodkoagulation!