Cancer Flashcards
Vilka är the hallmarks of cancer?
Hallmark = egenskap som ger en överlevnadsfördel och driver fram selektion av mer maligna tumörceller
- Ständig tillväxtstimulering
- Förlorad tillväxthämning
- Invastion och metastasering
- Oändlig replikation
- Angiogenes
- Upphävd celldöd
Benign tumör
- Högt differentierad, cellerna liknar normala celler
- Monomorf, cellerna är lika varandra
- Ofta välavgränsad, ev. med kapsel
- Växer expansivt
- Växer oftast långsamt
- Stannar upp i tillväxt eller tillbakabildas
- Få eller inga mitoser
- Metastaserar aldrig
Malign tumör
- Högt => lågt differentierad => anaplasi
- Heterogen
- Ofta diffust avgränsad
- Växer expansivt, invasivt och destruktivt
- Långsam => snabb tillväxt, nekroser, apoptos
- Många mitoser, även abnorma
- Metastaserar ofta
Vilka typer av gener är muterade vid cancer?
Vad har de för funktioner?
Olika typer av muterade gener
- Proto-onkgen»_space;> onkgen
- Tumörsuppressorgen (gatekeeper, governor)
- Övervakningsgen (caretaker, guardian)
- MicroRNA (miR, miRNA)»_space;> oncomir/tsmir
Vad är ett proto-onkgen?
- En normal frisk gen vars produkt stimulerar celldelning och överlevnad
- tex MYC, RAS, EGFR, PDGFR
Vad är ett onkgen?
- Ett proto-onkgen som har muterat eller som överuttrycks!
- Mutationen är aktiverande och dominant
- Genprodukten av ett onkgen är ett onkoprotein
- Ger upphov till transformation av celler!
- Onkgen kan vara virala proteiner ex tex HPV E6/E7
Vad är en tumörsuppressorgen?
- TSG = tumörsuppressorgen
- Genprodukt som begränsar celltillväxt och överlevnad
- Motsats till proto-onkgen
- Tumörsuppressorgener är inaktiverade vid cancer!
- Mutationer är associerade med ärftlig predisponering för cancer!
- Mutation oftast recessiv, dvs heterozygota celler är fenotypiskt normala (ex. RB)
- Kan vara dominant = haploinsufficient, dvs doskänslig där förlust av uttryck har gradvis effekt
Vad är en övervakningsgen?
- Har som funktion att övervaka genomets integritet och laga DNA
- Saknar direkt effekt på celltillväxt och överlevnad jfr proto-onkgen
- tex BRCA1/2, ATM/R, CHK2, TP53
- Inaktiverad mutation
- Oftast recessiv
- Associerad med ärftlig predisponering för cancer
Vad har miRNA för funktion vid cancer?
- Micro RNA kan fungera som onkgen eller TSG/tumörsuppressorgen vid cancer!
- Micro RNA Reglerar klyvning och translationshämning av specifika mRNA
- Involverade i normala processer som proliferation, cellcykelkontroll, apoptos, differentiering, rörelse och metabolism
- Vid cancer
- A) nedreglering av miRNA med target för proto-onkgener»_space;> överuttryck av proto-onkgen
- B) uppreglering av miRNA med target för TSG»_space;> underuttryck av TSG
Vad innebär det att cancer är en monoklonal sjukdom?
Vilka mekanismer är orsaken till att cancerceller är mycket heterogena?
Vad innebär de?
- Klonal evolution, genetiskt/epigenetiskt driven
- Mikromiljö-driven heterogenitet
- Cancerstamcellsmodellen
Vad är cancerstamceller?
- CSC = cancer stem cells
- Cancerceller som har en unik tumörinitierande förmåga
- Är en fenotypiskt och funktionellt distinkt population av cancerceller
- CSC är hierarkiskt organiserade = en CSC kan producera både tumorigena och icke-tumorigena cancerceller
- Uppvisar stamcellsegenskaper (markörer, självförnyelse, differentieringsförmåga)
- Är mer resistenta mot strålning och cytostatika än andra cancerceller
- Tros orsaka tumörprogression och återfall
- Viktigt terapeutiskt mål
Hur uppstår cancercellens sex basala egenskaper/hallmarks of cancer?
Förlorad tillväxtkontroll leder till • Nr 1, Ständig tillväxtstimulering • Nr 2, Förlorad tillväxthämning • Nr 4, Oändlig replikation • Nr 6, Upphävd celldöd
Vad orsakar förlorad tillväxtkontroll hos cancerceller?
Orsakas av mutationer i proto-onkgener och tumörsuppressorgener!
- RAS»_space;> RAS aktivering orsakar ständig tillväxtstimulering
- RB»_space;> Förlust av RB orsakar förlorad tillväxthämning
- P53»_space;> Förlust av P53 reglerad apoptos
- Telomeras»_space;> uppreglering av telomeras orsakar oändlig replikation
RAS
Hur fungerar RAS?
Hur är RAS muterat vid cancer?
- Proto-onkgen
- RAS aktivering orsakar ständig tillväxtstimulering
- Den mest muterade proto-onkgenen vid cancer! Hos 30 %
- Vanligaste typen av mutation – punktmutation
- RAS aktiveras av ett RAS-GEF – aktivt RAS är bundet till GTP
- RAS inaktiveras via inbyggd GTPase aktivitet som förstärks av RAS-GAP
- Punktmutationer hos RAS i GTP-bindande domän eller GTP-hydrolyserande domän»_space;> leder till konstitutivt aktivt RAS-GTP!
- Hyperaktivering av nedströms signalering
- 1, Aktivt RAS > RAF > MAPK > transkriptionsaktivering > MYC > cellcykelprogression
- 2, Aktivt RAS > PI3K > AKT > mTOR > transkriptionsaktivering > MYC > cellcykelprogression
RB
Hur fungerar RB?
Hur är RB muterat vid cancer?
- Tumörsuppressorgen
- Förlust av RB orsakar förlorad tillväxthämning
- Hypofosforylerat RB är aktivt»_space;> hämmar övergång från G1-S fas genom att hämma E2Fberoende transkription
- Aktivt Cyclin/CDK-komplex fosforylerar RB»_space;> inaktiveras
- Hyperfosforylerat RB kan inte binda till E2F»_space;> tanskription av S fas gener initieras
- p16INK4a hämmar RB inaktivering genom att binda till och hämma Cyclin/CDK komplex
- Båda alleler behöver muteras för förlust av RB
- Om inte RB är muterat är ofta någon annan del i RB-vägen muterad
- Förlust av cellcykelkontroll är fundamentalt för cancer!
P53
Hur fungerar P53?
- Transkriptionsfaktor
- p53 tillåter celldelning och överlevnad om alla vitala cellfunktioner är intakta
- Förlust av p53 = minskad förmåga till apoptos!
En frisk cell
• En frisk cell har låga nivåer av p53 eftersom att det bryts ner
• I en frisk cell blockeras P53 steriskt av MDM2
• MDM2 är ett proto-onkgen
• MDM2 är ett p53-specifikt ubiquitin E3 ligase => nedbrytning av p53
• p53 inducerar transkription av MDM2 (negative feed-back loop)
En stressad cell
• I en stressad cell inaktiveras MDM2 via MAPK, ATM, ATR, CHK2, p14ARF
• Inaktivering av MDM2 leder till ackumulering och aktivering av p53!
• Transkription som regleras av p53 leder till
Hämning av cellproliferation
Induktion av apoptos eller senescense
Hämmar angiogenes
Inducerar DNA reparation
Hur leder aktivt p53 till apoptos i en stressad cell?
Mekanismer för p53-inducerad apoptos = interna vägen för apoptos
Aktiverar nedströms signalerna
• Bax: orsakar frisättande av cytochrom C och andra proapoptotiska proteiner från mitokondrien
• APAF1: del av apoptosomen tillsammans med Cytokrom C, aktiverar Caspas 9.
• Fas receptor: gör cellen känslig för FAS ligand (Fas dödsreceptorn, aktivering av externa vägen för apoptos)
• IGFBP3: frisätts extracellulärt, binder och inaktiverar antiapoptotiska IGF1/2 (inhibering av antiapoptotisk receptor)
Hur är P53 muterat vid cancer?
Haploinsufficient p53-mutation = Dominant-negativ mutation
• Vanligaste mutationen av p53!
• Dominant mutation i ena allelen orsakar cancer
• Orsakas av missense punktmutation i DNA bindande domänen av p53
• Resultatet är produktion av ett defekt p53 protein
• Defekt p53 kan binda upp/tetramerisera med fritt och muterat eller friskt p53 i cellen
• Tetramerisering/uppbindning innebär att p53 inte kan binda DNA
• Förlust av p53 funktion – kan inte fungera som TF
• Kan inte heller inducera MDM2 – nedbrytning uteblir – p53 protein ansamlas i tumörceller
Inaktivering av wt p53 = Null-mutation
• mutation orsakar total förlust av p53-funktion
• inaktivering av båda allelerna leder till cancerutveckling!
Vilken är den mest muterade genen vid cancer?
- Enskild gen = P53 ca 50 % av fallen
* Proto-onkgenen = RAS ca 30 % av fallen
Vilken är den vanligaste mutationen hos P53?
- Haploinsufficient p53-mutation = Dominant-negativ mutation
* Dominant mutation i ena allelen orsakar cancer
Telomeras
Hur är telomeras muterat vid cancer?
Vad får det för effekter?
- hTERT = telomeras
- Cancerceller har ett uppreglerat uttryck av telomeras – gör dem odödliga = undvikande av senescense
- Hos alla celler sker telomerförkortning vid replikation
- Telomeren skyddar kromosomen från end to end fusion
- Vid en viss förkortning induceras senescens via p53 och RB
Angiogenes
Vilka faktorer bidrar till angiogenes i en tumör?
- Angiogenes = bildandet av nya kärl från existerande
- Angiogenic switch regleras av balansen mellan
- A) proangiogena – VEGF-A – induceras av onkgenstimulering (RAS, MYC) och hypoxi (HIF1a), hämmas av p53
- B) antiangiogena – ex Thrombospondin-1 ett glykoprotein i ECM, induceras av p53
Vad kännetecknar kärlen i en tumör?
Tumörkärl är abnormala!
• Läckande
• Dilaterade
• Dåligt sammanfogade
• Möjliggör metastasering – försvårar behandling
• Tumörer kräver kärl för att växa sig större än 1-2 mm3!
