Tumörer 2 Flashcards
Vad innebär Ständig tillväxtstimulering
Ständig tillväxtstimulering I de normala vävnader råder en homeostas mellan alla proteiner som driver en process i olika riktningar, såsom den inammatoriska processen vars proteiner är i balans med varandra. På samma sätt är pro-mitogena och antimitogena proteiner i balans så man kan njustera tendensen till mitos och det är viktigt för att bevara en vävnads struktur och cellernas funktion. Av de pro-mitogena generna är majoriteten proto-onkogener eftersom en mutation kan leda till ett överuttryck som förskjuter homeostasen åt det mitogena hållet. Pro-mitogena gener kodar för receptorer för tillväxtfaktorer, receptorernas signalkaskader, proteiner i kärnan som reglerar transkription och proteiner som driver cellcykeln. Till exempel kan receptorer för tillväxtfaktorer mutera så de inte kan stängas av, uttrycks mera, eller är permanent aktiverade oberoende av ligand. Cellen kan även skapa tillväxtfaktoren för sin receptor och autokrint driva sin egen tillväxt. På samma sätt kan signalkaskadens proteiner muteras så de blir permanent aktiverade eller uttrycks mera och därför ökar kaskadens domino-eekt, de proteiner som driver negativ återkoppling av signalkaskaden kan också mutera och bli inaktiva.
Den vanligast muterande genen för ökad tillväxtstimulering är?
RAS-genen som uttrycker proteiner RAS, det är en GTPas som aktiverar Ras-MAPK-vägen och ökar transkription. Vid mutation av RAS-genen blir RAS permanent aktiverad (sk konstitutivt aktivt) och ökar proteinsyntesen av mitogena proteiner. Bland alla tum örer har 30% av dem en muterad RAS-gen och det är vanligast bland kolon- och pancreascancer. Eekterna av en muterad RAS är många, förutom mitogena proteiner så hämmas apoptos, cellmorfologin ändras mm. Om RAS muteras tillsammans med p53 får cellen en stark cancertendens.
Om tillväxtstimuleringen ökar för mycket och för snabbt kan det innebära vad för cellen?
Om tillväxtstimuleringen ökar för mycket och för snabbt kan det tvärtom vara negativt för en cancers utveckling. Blir cellen för mitogen kan den istället genomgå apoptos eller gå i senescens, det betyder ‘att bli gammal’ och innebär att cellen förblir permanent i G0 och aldrig mera delar sig.
Vad innebär Förlorad tillväxthämning
Den här ‘hallmark’ är andra sidan av myntet för homeostasen av mitos, en förlorad tillväxthämning gör att cellen får en mindre förmåga att stoppa celldelning. Kombinerat med ständig tillväxtstimulering förskjuts homeostasen kraftigt mot en ständig celldelning.
De gener som hämmas vid Förlorad tillväxthämning är ofta
De gener som hämmas är ofta tumorsuppressorgener men även gener som reglerar och kontrollerar celldelningen för skador och andra problem. De två mest kända tillväxthämmare är RB och p53
Beskriv RB
RB är ett protein som kontrollerar cellcykeln och tillåter övergången från G1 till S-fas. RB fosforylerar E2F som då bli inaktiverad, E2F vill aktivera transkription av S-fasgener så cellen går vidare i mitosen men det förhindras av RB. När RB själv blir fosforylerad så inaktiveras RB och E2F blir inte fosforylerd och är aktiv, E2F driver då transkriptionen av S-fasgener och cellen går vidare med mitosen. Till detta system nns proteiner p16INK4a som hämmar fosforyleringen av RB, då ökar tendensen att gå till S-fasen. Mutationer som påverkar RB kan uppkomma både på fosforyleringen av RB, p16INK4a, RB och E2F. Om någon av dessa gener muteras kan RBs förmåga att reglera cellcykeln skadas allvarligt, mutationen av RB är dock recessiv så båda allelerna måste mutera för att RB ska förlora sin funktion.
Figur 3.8: Tillväxtfaktorer driver aktiveringen
av cyklin/CDK så RB är hyperfosforylerad
och E2F är fri att aktivera
transkription. Tillväxthämmare
aktiverar istället p16 så cyklin/CDK
inhibieras och RB fortsätter vara hypofosforylerad
och stänger av E2F
Beskriv P53
P53 är ett viktigt protein som kontrollerar
stora delar av cellens välm
ående och tillåter fortsatt levnad och celldelning beroende på cellens status,
är cellen sjuk uttrycks mer p53 och cellen kan dö eller sluta dela sig. Att
stänga av p53 är därför en stor framgång för en cancerutveckling.
Ca 50% av alla tumörceller har mutationer i sin p53-gen, vissa p53-
mutationer är dominanta och en muterad allel räcker för att inaktivera p53.
Dessa mutationer är ofta missense-mutationer så gener uttrycks fortfarande.
Anledningen till att mutationen är dominant avslöjas av hur p53 fungerar.
Ett p53-protein bildar en tetramer så fyra p53 sitter ihop i ett komplex som
verkar på cellen. Antag nu att en allel är defekt och stör komplexets funktion,
då kan vi ha 16 kombinationer mellan den friska och sjuka allelen, 15
av 16 kombinationer har minst en sjuk p53 och är därmed aktiverad. Detta
kallas en dominant-negativ mutation. Alltså minskar p53s eekt med 16 gånger.
Andra mutationer är inte lika dramatiska, p53-genen kan inaktiveras så
den inte uttrycks och då är mutationen recessiv och kräver en ‘loss of heterozygosity’
för att p53 ska inaktiveras. Dessutom kan p53-genen få nya
funktioner av en mutation som bidrar till cancerutvecklingen.
Figur 3.9: Många orsaker till nedsatt cellfunktion kan aktivera p53 som tar
åtgärder för att reparera cellen eller aktivera apoptos
Regleringen av p53 sker med? beskriv
Regleringen av p53 sker med MDM2 som skyddar cellen från ett överuttryck
av p53, den ger en negativ återkoppling till p53 så i friska celler är
mängden p53 lågt. Vid stress inhiberas MDM2 så detta inte sker. Paradoxalt
så har cancerceller ofta väldigt höga mängder p53 utan att cellen regleras
eller går i apoptos, orsaken är tvåfaldig. Å ena sidan kan p53 vara muterad
så den inte längre har en negativ återkoppling och MDM2 förblir lågt, eller så
hjälper en mutation på RB till. Som vi mins leder muterat RB till en ökning
av E2F, E2F är även en inducerare av p14ARF som inhiberar MDM2. Dvs när
E2F är högt stängs MDM2 av. På så sätt är även RB och p53 kopplade och
synergeras, dvs om p53 får en gain of function’-mutation ökar dess eekt av
att RB inhiberar E2F.
Beskriv Upphävd apoptos
Tumörceller kan upphäva sin förmåga till apoptos genom p53 så att trots
skador i genomet och andra stressfaktorer (såsom brist på ‘feel good’ signaler)
så fortsätter tumörcellen att leva. Den kan även autofagocytera sig själv
vid näringsbrist för att få näring och som på grund av det kan överleva
behandling och ge ett återfall. En tumör kan även reglera sin tendens till
nekros så tillväxtstimulerare och andra pro-onkogena ämnen frisätts i miljön.
Det nns ganska många vägar som leder till apoptos och en hel del av dem
är reglerade av p53, så en mutation av p53 även viktig här. Alla apoptotiska
signaler konvergerar mot mitokondrien där en gemensam apoptotisk väg tar
vid.
Beskriv Oändlig replikation
Även om en tumörcell kan aktivera sin celldelning spelar det ingen roll för
efter 50-70 replikationer kommer cellens telomerer vara så korta att cellen
går i en kris: antingen blir den senescent eller går i apoptos. Detta måste en
cancercell kunna övervinna för att bilda en tumör.
När telomererna blir tillräckligt korta går cellen i en kris och det sker med
hjälp av p53 och RB, två proteiner vi har blivit välbekanta med. Muteras dessa så kommer cellen inte gå in i en kris utan den kommer fortsätta sin
celldelning och då tar andra system kontrollen. En anledningen till att vi har
telomerer är så att cellen inte ska tro att kromosomändarna är ‘double-strand
breaks’ och sätta ihop dem, så därför kommer det vara just det som händer.
Cellen kommer slå ihop kromosomer slumpmässigt och genom era cellcykler
bilda nya double-strand breaks som påverkar genomet helt godtyckligt. Om
enzyemt telomeras reaktiveras under denna process kommer cellen få tillbaka
sina telomerer och cellen kan dela sig oändligt många gånger. Vi har en
cancer.
De två vanligaste inducerare och hämmare av angiogenes
är?
VEGF och TSP-1 respektive, även här spelar p53 en roll och stimulerar
en hämning av angiogenes.
Neoplasier stimulerar angiogenes genom?
Neoplasier stimulerar angiogenes genom att tumörceller eller inammatoriska
celler utsöndrar pro-angiogena faktorer som kommer antingen a) stimulera närliggande blodkärl att skicka utskott mot neoplasin eller b) rekrytera
endotelceller från benmärgen och skapar nya kärl (e.d. vaskulogenes).
De blodkärl som bildas av en
neoplasi är inte som vanliga blodk
ärl, de är?
De blodkärl som bildas av en
neoplasi är inte som vanliga blodk
ärl, de är väldigt läckande, dilaterade
och dåligt sammanfogade.
Man kan tänka sig att en tum
örs blodkärl är byggda utan strukturell
tanke eller känsla för vad
som är lagom, det ska vara mycket
blod och kärlen ligger kaotiskt.
Beskriv läkemedel mot VEGFR-2. problem?
En teori man har haft är att om
man hämmar angiogenes så kan
man hämma utvecklingen av tumö-
rer över 2mm, ett läkemedel utvecklades
med funktionen att den
försökte hämma angiogenesen i tum
örer. Läkemedlet är en antikropp
mot VEGFR-2 så mängden proangiogena
faktorer sjunker. Tyvärr
såg man ingen eekt på överlevnad
vid behandling, kortsiktigt gav behandlingen
en normalisering av tum
örens kärl så de liknade normala
kärl i andra vävnader men långsiktigt
bättrades inte prognosen.
Anledningen till att terapin inte
hjälpte tros vara att cancercellen
känner av den hypoxiska miljön som
orsakas av en något minskad angiogenes,
då packar cellen ihop sina saker
och yttar. Cancerceller övergår
från epitelial form till mesenkymal
och vandrar ut från deras närvarande
position till ett bättre ställe där näring och syre nns i större mängd.
Beskriv Metastasering
Angiogenes har en till viktig uppgift för en malign cancers utveckling: det
ger cancern förmågan att metastasera till nya vävnader. Vid cancer dör man
inte för att tumörcellerna gör någon specik sak utan för att cancern är på
en så dålig plats (e.g. hjärnan) så när den växer till sig är eekten så illa
på kringliggande vävnad att man dör eller att cancern metastaserar sig så
mycket att era organ slutar fungera för att cancern äter dem.
När cancerceller metastaserar [se gur 3.12 gör den det antingen ut i de
kärl som skapats från angiogenesen eller genom lymfsystemet, cancer som
har utvecklats långt brukar metastasera till lokala lymfkärl. När metastaser
går ut i blodkärlen brukar de oftast fastna i den första kapillärbädden de går
in i, dock ska det noteras att majoriteten av alla metastaser lyckas inte skapa
nya tumörer.
Det som får en cancercell att metastasera är om miljön blir ogynnsam
(hypoxisk), av inammation samt av faktorer såsom TGF-. En tumörcell
är först epitelial och genomgår epitelial-till-mesenkymal övergång (EMT), då
förlorar cellen sin strukturella polaritet, adhesionsproteiner mm. Då kan cellen
röra sig fritt ut till blodet och tillbaka in igen vid ett senare tillfälle. Då
genomgår cellen den motsatta övergången MET.
Några idéer för målsökande behandlingar har varit att?
Några idéer för målsökande behandlingar har varit att hämma proteiner
som är viktiga för cancerutveckling eller att skapa vaccin så immunförsvaret
blir bättre på att bekämpa utvecklingen av tumörceller och så funderar man
också på genterapi för att reparera skadade gener. Kort sagt vill man utveckla
behandlingar mot varje hallmark av cancer, och ju er hallmarks som
identieras destå er mål för behandling nns det.
