Syndrome de l'X fragile

Question 1

Physiologie génétique du gène FMR1 ?

Answer 1

Le gène FMR1 (extrémité du bras long du chr X)
-> transcrit en ARNm -> codant la protéine FMRP

La protéine FMRP : se lie à des ARNm, controle la synthèse protéique au sein des épines dendritiques, indispensable pour la plasticité synaptique

Question 2

Physiopathologie de la mutation ?

Answer 2

Triplets CGG (5’ partie non transcrite du 1er exon du gène FMR1) favorise les erreurs lors de la réplication de l’ADN conduisant à une expansion de ce nombre.

=> mutation par expansion de triplets = instable

Question 3

Caractéristiques moléculaires des mutations du gène FMR1 ?

Answer 3

NORMAL : de 6 à 44 triplets CGG
=> expansion exceptionnelle

INTERMÉDIAIRE : de 45 à 54 CGG
=> expansion rare vers une pré-mutation transmis par le père ou la mère

PRÉ-MUTATION : entre 55 et 200 CGG (0 méthylation)
=> expansion systématique vers une pré-mutation plus grande ou une mutation transmis par le père ou la mère
- ARNm = trop long et forme des agrégats toxiques dans les noyaux des neurones
- protéine FMRP normalement synthétisée

MUTATION : > 200 CGG (avec méthylation)
=> pas de retour à la pré-mutation, transmis par la mère (pré-mutée ou mutée)
- ARNm = absent
- Protéine FMRP : absente chez l’homme, niveau réduit chez la femme

Question 4

Mécanismes physiopathologiques de la pré-mutation et de la mutation responsable des maladies ?

Answer 4

Pré-mutation : toxicité nucléaire de l’ARNm trop long

Mutation : absence de la protéine FMR1

Question 5

Tableau clinique de l’X fragile chez le garçon porteur d’une mutation complète ?

Answer 5

Déficience intellectuelle constante ++

• retard psycho-moteur (language ++)
• QI 40/50 avec trouble de l’apprentissage

Trouble du comportement : hyperactivité, timidité
Trouble du spectre autistique
Dysmorphie faciale : visage allongé, grande oreille décollées, macrocéphalie, grand front et menton
Après la puberté : macro-orchidie

Question 6

Tableau clinique de l’X fragile chez la fille porteuse d’une mutation complète ?

Answer 6

Déficience intellectuelle dans 50% des cas ++

seulement 10% = DI similaire a celle des hommes

Question 7

Tableau clinique d’une pré-mutation chez le garçon ?

Answer 7

Syndrome FXTAS ++

• 20% entre 50 et 60 ans
• 75% après 80 ans

=> Tremblements pseudo-parkinsoniens + ataxie cérébelleuse + déclin cognitif avec trouble de la mémoire et des fonctions exécutives puis démence

(corrélation du nombre de triplets avec la sévérité et la précocité des signes)

Question 8

Tableau clinique d’une pré-mutation chez la fille ?

Answer 8

Insuffisance ovarienne prématurée : 20%
= ménopause précoce ++

Syndrome FXTAS : très rare

Question 9

Confirmation diagnostique ?

Answer 9

Examen de biologie moléculaire :

• PCR pour amplification de l’ADN et évaluation du nombre de triplets CGG
• Western Blot : profil de méthylation

L’X fragile ne se voit pas sur un caryotype standard ++

Question 10

Risque de transmission d’une mutation complète ?

Cas de l’homme pré-mutée ?

Answer 10

En cas de pré-mutation chez une femme :
=> dépend ++ du nombre de triplets CGG

En cas de mutation chez une femme (ou une femme pré-mutée qui à déjà un enfant muté)
=> 50% des cas

Un homme porteur d’une pré-mutation transmet cette pré-mutation à toutes ses filles, les fils n’ont aucun risque

Question 11

Diagnostic pré-natal (DPN) ?

• Indication ?
• réalisation ?

Answer 11

Indication : Toute femme porteuse d’une pré-mutation ou d’une mutation complète.

Réalisation :

• consultation de génétique préalable systématique ++
• recherche de la mutation soit à partir de prélèvements de villosités chorales ou biopsie de trophoblaste (11-12 SA) soit à partir d’un prélèvement de liquide amniotique (15-16 SA)