Respuesta específica: Estructura y generación de diversidad de los receptores TCR y BCR Flashcards
Cuando el patógeno supera las defensas innatas…
Entra en acción el sistema inmune adaptativo (especificidad y memoria)
¿Qué son las inmunoglobulinas?
Superfamilia de proteínas que comparten una estructura tridimensional común: pliegue de inmunoglobulina (estructura formada por hojas beta conectadas por bucles que contienen regiones hipervariables llamadas CDRs o regiones determinantes de complementariedad. que confieren a cada proteína una especificidad única para reconocer y unirse a moléculas específicas).
Incluyen: BCR, TCR, MHC, moléculas de adhesión (facilitan interacción entre cél del sistema inmune).
Diferencia entre un BCR y un anticuerpo:
BCR: inmunoglobulina de membrana. Reconoce ag, activa la célula B (proliferación y diferenciación en células plasmáticas).
Anticuerpo: inmunoglobulina secretada o versión soluble. Producida por células plasmáticas.
Estructura de un anticuerpo:
- 2 cadenas pesadas
- 2 cadenas ligeras
- Dominios variables (región Fab interactúa con el ag) y constantes (región Fc fracción efectora cristalizable o constante)
- Región bisagra (flexibilidad)
¿Qué son los isotipos de los anticuerpos?
Anticuerpos con estructura básica similar, pero con diferencias en las cadenas pesadas que definen su función.
Estructura del BCR:
Cadena ligera:
- 2 tipos (kappa κ y lambda λ)
- 1 región variable
- 1 región constante
Cadena pesada:
- 5 tipos (IgM, IgG, IgA, IgE, e IgD)
- 1 región variable
- 3-4 regiones constantes
Regiones determinantes de complementariedad (CDR1-3): encargadas de interactuar con el antígeno, están en las regiones variables
Complejo receptor del BCR:
Componente de reconocimiento:
- BCR: receptor-antígeno
- CD21: correceptor - complemento C3d → proveniente de degradación de C3b mediante la actividad del cofactor del factor 1
Componente de transducción de señal:
- Igα e Igβ: portadoras de ITAM (tirosinas → fosforilación mediante tirosin quinasas → cascada de señalización)
- CD19 y CD81: correceptores, estabilizadores y aseguran respuesta inmune.
Estructura del TCR:
Compuesto por 2 cadenas polipeptídicas, que pueden ser:
- α y β: en mayoría de los TCR
- γ y δ: en minoría de TCR y no reconocen MHC
Complejo receptor del TCR:
Componente de reconocimiento:
- TCR: receptor
antígeno-MHC.
- CD4: correceptor-MHCII.
- CD8: correceptor-MHCI.
- CD28: correceptor-CD80-CD86.
Componente de transducción de señal:
- CD3 (γ, δ, ε, ζ;
portadoras de ITAM).
¿Qué es la recombinación VDJ (variable–diversity–joining rearrangement)?
Proceso esencial para la función del sistema inmune adaptativo que permite la
generación de diversos receptores capaces de reconocer y responder a una amplia variedad de
patógenos, asegurando así nuestra supervivencia.
Ocurre en:
MO →BCR
Timo → TCR
¿En qué consiste la recombinación VDJ?
Unión de segmentos génicos VDJ en cadena pesada de BCR o cadena β/δ del TCR.
Unión de segmentos V(D)J en cadena ligera de BCR o cadena α/γ del TCR.
Se forma un gen único que codificará para un receptor único.
¿Qué son las RSS?
Secuencias señal de recombinación localizadas a lado de cada segmento génico V, D y J.
Secuencias heptaméricas y nanoméricas conservadas separadas por espaciadores no conservados de 12 o 23 pares de bases.
Regla que siguen durante la recombinación: regla 12/23 (segmentos de genes junto a un RSS de 12 pb solo pueden
unirse a segmentos de genes junto a un RSS de 23 pb).
Recombinación V(D)J
- Reconocimiento del RSS: El complejo RAG1/2 reconoce y se une a las secuencias de señal de recombinación (RSS) en los segmentos V, D y J.
- Escisión de una hebra: RAG1/2 corta el ADN en los extremos de los segmentos génicos, separando las secuencias de codificación de las secuencias de señal.
- Formación de horquillas de ADN: Se forman horquillas de ADN en los extremos de los segmentos V, D y J, mientras que las secuencias de señal generan extremos romos (se perderán).
- Ligadura de los extremos de señal: Las proteínas Ku70/Ku80 estabilizan los extremos romos del ADN, y la ADN ligasa IV, junto con XRCC4, une los extremos romos de las secuencias de señal, cerrando estas uniones. La parte de la secuencia señal, se vuelve una especie de plásmido que ya no será funcional.
- Escisión de la horquilla (secuencia codificante): Artemis corta (se activa mediante una fosforilación realizada por la ADN-PKcs y esta fue reclutada por Ku70/Ku80), abre las horquillas en los extremos de los segmentos V y J y puede generar extremos salientes o romos.
- Adición de nucleótidos P: Los extremos salientes pueden actuar como sustratos para la ADN polimerasa, creando nucleótidos palindrómicos (P) en la unión codificadora. Se unen nucleótidos palindrómicos (se leen igual de ambos lados). Esto solo ocurre en los extremos salientes (se busca emparejar los extremos mediante los nucleótidos agregados) y contribuye a la generación de mayor variabilidad.
- Ligadura final: La ADN ligasa IV, junto con XRCC4, une los extremos de señal (romos) para completar la reparación de las secuencias de señal a veces con la adición de nucleótidos aleatorios por ADN pol λ o ADN pol μ, incrementando la diversidad.
Recombinación VDJ:
- Recorte de exonucleasa: Las exonucleasas recortan nucleótidos de los extremos del ADN en las uniones V-D y D-J, generando más diversidad en las cadenas pesadas.
- Adición de nucleótidos N: TdT agrega nucleótidos no contemplados (N) a las uniones codificadoras de los genes de la cadena pesada, aumentando la variabilidad. Se agregan nucleótidos al azar, generando variabilidad.
- Ligadura y reparación: La ADN ligasa IV, en conjunto con XRCC4, une los extremos codificadores de los segmentos V, D y J, completando la recombinación.
Primero ocurre el proceso de recombinación de:
- Cadena pesada del BCR
- Cadena beta/delta del TCR
