Desarrollo, maduración y activación de linfocitos B Flashcards
Explica el proceso de desarrollo de los linfocitos B:
Compromiso de las HSC al linaje B (pro-B):
- HSC (célula madre hematopoyética) → CLP (progenitor linfoide común) → pre-pro-B → pro-B.
- Las HSC reciben señales de supervivencia, proliferación y diferenciación (SFC o factor de células madre liberado por células estromales) mediante su receptor c-kit. Se diferencian a CLP, posteriormente a pre-pro-B y estas se mueven hacia células estromales que expresan CXL12 para finalmente diferenciarse en pro-B.
- Células estromales: células que forman el microambiente de la MO y proporcionan soporte a las células en desarrollo.
- Factores de transcripción clave para el desarrollo de los LB: Ikaros, PU.1, E2A.
Reordenamiento de la cadena pesada (pro-B → pre-B):
- Recombinación VDJ. Expresión de la cadena pesada y formación del pre-BCR.
- Proliferación dependiente de IL-7.
- Transición a célula pre-B grande (apto para la expansión clonal)
Expanción clonal y reordenamiento de la cadena ligera (pre-B → linfocito B naïve):
- Expanción clonal (proliferación) de las células pre-B grandes.
- Reordenamiento de la cadena ligera.
- Diferenciación a linfocitos pre-B pequeños.
- Células B naïve o inmaduras al tener el BCR completo.
Explica el proceso de maduración de los linfocitos B:
Selección negativa en MO (linfocito B naïve o inmaduro):
- Los receptores que expresan los LB inmaduros son IgM.
- Tolerancia central: os LB inmaduros son sometidos a selección negativa para eliminar a aquellos que reaccionen fuertemente a antígenos propios.
- Anergia: los LB que reaccionan moderadamente sufren una inactivación funcional, la célula no se activa completamente, no produce anticuerpos ni desencadena una respuesta inmune. Se une a los antígenos propios impidiendo que se unan LB con alta afinidad por los antígenos propios desencadene una respuesta autoinmune.
Maduración en el bazo (transición T1-T2):
Los LB inmaduros maduran y se diferencian primero en células de transición T1 y luego en T2.
Células de transición T1:
- ↑ expresión de IgM en superficie.
- Capacidad limitada de respuesta antigénica por ↓ expresión de moléculas coestimuladoras (CD19).
- Tolerancia periférica: eliminación de LB autorreactivos.
Células de transisión T2:
- ↑ expresión de IgM e IgD en superficie (mayor maduración).
- Supervivencia de los LB dependiente de BAFF, que se une al receptor BAFF presente en los LB.
- BAFF: factor activador de células B, proteína secretada por DC y estromales del bazo que promueve la supervivencia, proliferación y maduración de los LB.
Diferenciación en subtipos de células (B-2, MZB y B-1):
- Células B2 o convencionales: se originan en MO, completan su maduración en el bazo y circulan en sangre y OL secundarios (folículos). Su función es la producción de anticuerpos específicos.
- Células B de la zona marginal o MZB: subpoblación especializada de células B2 maduras. Se diferencian en el bazo bajo señales específicas del microambiente de la zona marginal. Su función es responder ante antígenos polisacáridos sin necesidad de ser activadas por los LT.
¿Dónde se lleva a cabo la activación de los LB?
OL secundarios (bazo y gánglios linfáticos).
Vías de activación de los LB:
Dependiente e indpendiente de LT
Vía de activación de LB dependiente de LT:
- Folículo (bazo en pulpa blanca y ganglio linfático en corteza) : las células B-2 reconocen mediante su BCR en antígeno (llega mediante circulación sanguínea en una célula presentadora de antígenos).
- Folículo (bazo en pulpa blanca y ganglio linfático en corteza): lo procesan y lo presentan en un MHC clase II.
- Migran hacia las regiones con linfocitos T , en el caso del bazo estas regiones son PALS y zona marginal y en el caso del ganglio linfático se encuentran en la paracorteza.
- Los linfocitos Th les confirman a los LB que sí reconocieron a un antígeno, que están realizando bien su trabajo, que continúen y les dan señales para su supervivencia y proliferación mediante la secresión de citocinas (IL-21, IL-4).
- Los LB que si estaban haciendo bien su trabajo también interactúan con LTh y estos les proporcionan quimiocinas para que puedan migrar de regreso al folículo.
- El folículo primario se transforma en un folículo secundario que contiene un centro germinal (microambiente especializado para la proliferación, hipermutación somática o SHM y cambio de clase de anticuerpos o CSR).
Zonas del centro germinal presente en un folículo secundario:
Zona oscura o DZ: proliferación de centroblastos (LB en zona oscura).
Zona clara o LZ: sitio donde los LB interactúan con células Tfh y células dendríticas foliculares. Ocurre la selección de centrocitos (LB en zona clara).
Hipermutación somática:
Proceso necesario para generar anticuerpos de alta afinidad.
Enzima AID (citidina desaminasa inducida por activación): desamina citocina y la convierte en uracilo, se generan reparaciones y se inducen mutaciones puntuales en el ADN de los genes de inmunoglobulina.
- SHM en DZ: ocurre en los centroblastos de la zona oscura, la AID desamina citocinas en los genes de las inmunoglobulinas convirtiéndolas en uracilos. Este error provoca la reparación del ADN, generando mutaciones puntuales.
- Selección en LZ: los centrocitos que sobreviven a la HSM son seleccionados en la zona clara. Los linfocitos B con aquellas mutaciones en su BCR que aumenten su afinidad por el antígeno presentado por Tfh y DC foliculares, serán favorecidos, es decir sobrevivirán y proliferarán. Una vez que se genere el LB con el BCR más afín al antígeno, este se unirá a todas las células que lo están presentando, evitando la unión de otros LB y aquellos que no lograron unirse al antígeno con una afinidad alta, son eliminados.
Cambio de clase de anticuerpos:
Proceso que permite a los LB cambiar el isotipo de anticuerpo sin alterar la especificidad del antígeno, para adaptar la respuesta que generarán dependiendo de las condiciones y del tipo de patógeno.
Ocurre en: zona clara
Señales involucradas:
CD40/CD40L: interacción entre CD40 en LB y CD40L en Tfh, necesaria para iniciar el CSR.
- LTfh producen la enzima AID (convierte citosinas en uracilos en regiones “switch” del ADN de las inmunoglobulinas).
- Las rupturas inducidas por AID permiten la recombinación del ADN, se eliminan las regiones constantes de las inmunoglobulinas existentes y se une una nueva región constante mediante la reparación por unión de extremos no homólogos (NHEJ). La nueva región constante determinará el isotipo del nuevo anticuerpo.
LTfh al mismo tiempo que se activa AID, libera citocinas que influyen en el tipo de recombinación que se producirá, pro lo tanto influyen en el isotipo de anticuerpo final.
Vía de activación de linfocitos B independiente de LT:
TI-1:
- Activación: antígenos lipopolisacáridos (LPS).
- Participación: TLRs.
- Producción: anticuerpos IgM de baja afinidad pero con alta capacidad de neutralización inmediata.
TI-2:
- Activación: antígenos con epítopos repetitivos (cápsula bacteriana con polisacáridos repetidos)
- Participación: C3d (complemento, estabiliza unión entre receptor y antígeno).
- Producción: anticuerpos IgM de baja afinidad pero con alta capacidad de neutralización inmediata.
Los LB se pueden diferenciar en células efectoras:
Células plasmáticas de vida corta:
- Se generan rápidamente tras la activación de células B. No completan su desarrollo en el centro germinal.
- Producen ac IgM, útiles durante la fase temprana de la respuesta inmune.
Localizadas en tejidos periféricos (por ejemplo en la médula de los gánglios linfáticos).
Células plasmáticas de vida larga:
- Se desarrollan en los centros germinales y migran a la médula ósea.
- Producen ac de alta afinidad como IgG, IgA, IgE por periodos prolongados de tiempo.
Son cruciales para la inmunidad a largo plazo, ya que permanecen activas durante meses o años.
Los LB pueden diferenciarse en células de memoria de menor o mayor afinidad al antígeno:
Función: respuesta rápida a exposiciones secundarias a un antígeno.
Diferencia con células plasmáticas: no secretan anticuerpos de forma continua, se reactivan únicamente ante la presencia del antígeno.
Menor afinidad: generadas tempranamente antes de entrar al centro germinal, producen IgM.
Mayor afinidad: generadas en el centro germinal, realizaron HSM y cambio de clase), producen IgE, IgA, IgG.
