Autoinmunidad Flashcards
¿Cuándo ocurre la autoinmunidad?
Cuando el sistema inmune ataca tejidos propios, fallando en distinguir entre lo propio y lo extraño.
Falla la tolerancia central y periférica
Factores que desencadenan la autoinmunidad:
intrínsecos: genética, hormonas, desequilibrio ↑Th17↓Treg, defecto en recombinación VDJ que genera receptores autorreactivos
extrínsecos: infecciones, dieta, disbiosis, tóxicos ambientales, liberación de auto ag secuestrados tras daño tisular
Genética:
Alelos específicos de HLA: codifican MHC que presenten antígenos propios.
- alelo HLA-DR4: Artritis reumatoide (RR 4)
- alelo HLA-B27: Espondilitis anquilosante (RR 90)
Mutación en:
- AIRE: no se presentan autoantígenos y no se eliminan los LT autorreactivos.
- FOXP3: no funcionan bien las células Treg
Hormonas:
Mujeres: ↑ estrógenos
- Respuestas inmunes innatas y adaptativas más fuertes.
- Mayor número de LT CD4+ → activación más eficiente de células inmunes.
- Los estrógenos promueven respuestas Th2 → producción de
ac.
- En embarazo y edad fértil, los niveles de estrógenos aumentan y puede desencadenar la producción de autoanticuerpos.
- Recuerda que Th2 tiene efecto cruzado con Th1, por lo que el embarazo puede reducir la inflamación de la AR.
Hombres: ↑ andrógenos
- Reducen la inflamación
- Favorecen un ambiente
inmunosupresor.
↑ riesgo de enfermedades autoinmunes en mujeres que en hombres.
Desequilibrio en células cooperadoras ↑Th17 ↓Treg
Th17 es una célula cooperadora encargada de combatir patógenos extracelulares en los tejidos de barrera. Citocina polarizante IL-23. Citocina efectora IL-17.
Tiene efecto cruzado con Treg, encargada de regular células autorreactivas o respuestas inmunológicas exageradas.
↑Th17 ↓Treg → autoinmunidad
Infecciones:
Patógenos presentan epítopos similares a componentes propios activan respuesta autoinmune.
Ej. fiebre reumática
- Patógeno Streptococcus del grupo A.
- Mecanismo: ac contra antígenos estreptocócicos reaccionan con proteínas propias del músculo cardiaco.
- Resultado: Hipersensibilidad tipo II (ac u a cél) → activación del complemento → destrucción de tejido → autoag soluble con auto ac → inmunocomplejos → activación del complemento en sitios donde se depositen (articulaciones)
- Consecuencias: daño en las válvulas cardíacas y articulaciones.
La liberación de autoantígenos secuestrados tras daño tisular provoca respuesta autoinmune
verdadero
La dieta y la exposición a tóxicos desregula nuestro sistema inmune provoca respuestas autoinmunes
verdadero
La disbiosis o desequilibrio en nuestra microbiota provoca respuestas autoinmunes
verdadero
Clasificación de las enfermedades autoinmunes:
Órgano específicas: afectan órgano o tejido específico, predomina inmunidad celular.
Sistémicas: afectan múltiples órganos o sistemas: predomina inmunidad humoral (ac).
Enfermedades autoinmunes órgano específicas:
Diabetes tipo I
Tiroiditis de Hashimoto
Diabetes tipo I
Blanco antigénico: células β pancreáticas (encargadas de sintetizar la insulina).
Destrucción de células β mediante:
- Células T CD8+ autorreactivas (vía extrínseca FasFasL e intrínseca perforinas y granzimas que inducen apoptosis).
- Infiltración de linfocitos autorreactivos en islotes pancreáticos (contienen células β) causan inflamación (insulitis) y daño celular.
Síntomas: hiperglucemia, polidipsia-poliuria, pérdida de peso.
Tx: insulina
Tiroiditis de Hashimoto:
Blanco antigénico: glándula tiroides, específicamente a tiroglobulina (base de las hormonas tiroideas con residuos de tirosina), peroxidasa tiroidea o TPO (une yodo a tiroglobulina para formar a las hormonas tiroideas).
Ataque a tiroglobulina y TPO por:
- Auto ac
- Células T
- Infiltración de linfocitos autorreactivos en tejido tiroideo causan inflamación y daño celular
Síntomas: hipotiroidismo (↓ niveles de hormonas tiroideas T3 y T4), TSH ↑, bocio.
Tx: T4 (levotiroxina) → puede convertirse en T3.
Enfermedades autoinmunes sistémicas:
LES
Esclerosis múltiple
LES:
Blanco antigénico: ADN, histonas, nucleoproteínas.
Autoanticuerpos se unen a autoantígenos, forman inmunocomplejos que se depositan en tejidos altamente vascularizados, activan el complemento y generan inflamación y daño tisular.
Síntomas: rash malar, artritis, nefritis.
Tx: corticoesteroides, inmunosupresores,
hidroxicloroquina.
Eclerosis múltiple:
Afecta a SNC y si el SNC está afectado afecta todo lo demás (sistémica).
Blanco antigénico: proteína básica de la mielina (MBP) del SNC.
Oligodendrocitos producen mielina en SNC
La mielina es destruida mediante:
- Inflamación mediada por células T: células T CD4+ (Th17 y Th1) secretan IL-17 e IFN-γ, reclutan macrófagos y neutrófilos al SNC.
- Las células CD4+ dan licencia a las CD8+ (mediante presentación cruzada) para que destruyan directamente a oligodendrocitos.
La pérdida de la vaina de mielina en fibras nerviosas afecta la transmisión de señales.
Síntomas resultantes: disfunciones neurológicas progresivas, entumecimiento, debilidad muscular, parálisis, pérdida de visión.
Tratamiento:
- Natalizumab: ac que impide el ingreso de LT a SNC
- Fingolimod: retiene LT en GL
- Vitamina D: inhibe Th17 y promueve Tregs
Los tratamientos para las enfermedades autoinmunes buscan:
Reducir la inflamación y modificar la respuesta inmune
Terapias de amplio espectro
Actúan suprimiendo de forma generalizada la inflamación y la actividad de los linfocitos (supervivencia/priliferación/activación de otras células inmunes/eliminación de células infectadas o de rápida proliferación → tumorales).
Efectos secundarios:
- Citotoxicidad general (afectan a tejidos sanos que están en constante y rápida proliferación →folículos pilosos, revestimiento intestinal, células sanguíneas)
- Incrementan el riesgo de infecciones y cáncer (al suprimir respuesta celular que elimina células tumorales)
Terapias de amplio espectro: medicamentos
Corticosteroides: inhiben citocinas proinflamatorias (IL-1,
IL-6, TNF-α).
Azatioprina: bloquea la síntesis de ADN en linfocitos activados (análogo de purina).
Ciclofosfamida: alquila o se une al ADN impidendo la correcta replicación, la célula no puede dividirse correctamente y causan muerte celular en células en división rápida.
Metotrexato: inhibe la síntesis de tetrahidrofolato
necesario para replicación de ADN.
Terapias dirigidas:
- Terapias dirigidas a células específicas
- Terapias que bloquean pasos Inflamatorios
- Terapias específicas para antígeno
- Terapias dirigidas a células específicas
Ac:
- Contra células B: Rituximab (ac monoclonal diseñado en lab, contra CD20 de células B. CD20 es necesario para el desarrollo y activación de células B. Si se bloquea mediante un ac, células B mueren.
- Contra células T: ac contra CD3 (transducción de señales) y CD4 (coorreceptor de LT CD4+). Pueden eliminarse las Treg también :(
Posible solución: Bloqueo de Th17 (IL-17 e IL-23) Y promoción de Tregs.
Bloqueo de citocinas:
- TNF-α: promueve inflamación y reclutamiento de células inmunes.
Bloqueo mediante ac modificado (etanercept): fracción FC de ac (confiere todas las funciones de un ac como opzonización, aglutinación, activación del complemento) y FV proveneiente del receptor espécifico del TNF.
- IL-1: induce fiebre, inflamación y reclutamiento celular.
-IL-6: estimula producción de proteínas de fase aguda y diferenciación de células T.
- Receptores de IL-2: regulación de la proliferación y activación de células T.
Bloqueo de moléculas de adhesión y tráfico celular:
- S1P (Esfingosina-1-fosfato): regula la migración de linfocitos hacia ganglios linfáticos y tejidos. Si se bloquea, ya no existirá migración
- Integrina α4: facilita la entrada de linfocitos al SNC. Si se bloquea, ya no habrá entrada a SNC.
Terapias que interfieren con la coestimulación:
Bloquean señales de coestimulación (señal 2 → u de CD28 en LT y CD80/86 en APC) entre APC y células T.
Ej. Abatacept (CTLA-4Ig): ac diseñado que tiene la función de CTLA-4, uniéndose con mayor afinidad a CD80/86 en APC, impidiendo la coestimulación.
Efecto: anergia o apoptosis en células T específicas.
