Desarrollo, maduración y activación de linfocitos T Flashcards
Explica el proceso de desarrollo de los linfocitos T (timo):
Etapas doble negativo (linfocitos no expresan ningún correceptor, ni CD4+ ni CD8+).
- DN1 (unión corticomedular): Entrada de células precursoras hematopoyéticas al timo y compromiso a linaje.
- Interacción del receptor Notch de las células precursoras hematopoyéticas con el ligando Noth en las células epiteliales tímicas corticales o cTECs. - DN2 (corteza): Inicio del reordenamiento de la cadena β del TCR.
- Tiene 2 etapas (corteza):
- DN3: reordenamiento exitoso de la cadena β, expresión de cadena α sustituta y formación del pre-TCR, lo cual hace que el timocito reciba señales de supervivencia y proliferación.
- DN4: ocurre la expansión clonal, posteriormente el reordenamiento de la cadena α verdadera y la expresión de los correceptores CD4 y CD8 siendo DP.
Explica el proceso de maduración de los linfocitos T (timo):
- Selección positiva (corteza):
- Asegura que los linfocitos T sean capaces de reconocer a los MHC para desempeñar su función. Esto se logra mediante la interacción de los timocitos DP con células epiteliales tímicas corticales o cTECs, para evaluar la capacidad de sus TCR de reconocer al MHC propio.
- Solo sobreviven los timocitos que reconocen el MHC propio con afinidad bja-intermedia. Los que no son capaces de reconocerlo, mueren por abandono, ya que las cTECs no les secretaran factores de supervivencia y proliferación. - Selección negativa:
- Asegura que los linfocitos T autorreactivos sean eliminados para evitar enfermedades autoinmunes. Esto se logra mediante la interacción de los timocitos DP con las células epiteliales tímicas medulares o mTEC, quienes tienen AIRE, un factor de transcripción que les permite expresar una amplia variedad de autoantígenos tisulares, y las DCs. Se eliminan mediante apoptosis a aquellos timocitos que se unan con una muy alta afinidad al MHC que presente un péptido propio.
- Tolerancia central: eliminación de linfocitos T autorreactivos en el timo. - Compromiso de linaje (CD4+ o CD8+)
- Los timocitos que lograron atravesar todo este proceso se diferencian en CD4+ o CD8+ dependiendo del MHC que reconocieron en la médula.
- Factor de transcripción que promueve la diferenciación a CD8+ gracias a que el linfocito reconoció a un MHC clase I: Runx3.
- Factor de transcripción que promueve la diferenciación a CD4+ gracias a que el linfocito reconoció a un MHC clase II: ThPOK.
¿Qué son los linfocitos T reguladores?
tTregs (timo) y pTregs (periferia)
Células que se diferencian a partir de timocitos con afinidad intermedia-alta por los complejos MHC-péptido propio, al recibir señales que promueven su diferenciación hacia células reguladoras.
Su función principal es mantener la tolerancia inmunológica evitando respuestas autoinmunes o respuestas inmunitarias descontroladas al suprimir la activación excesiva de otros linfocitos T.
Factor de transcripción clave de las células reguladoras: Foxp3
Explica el proceso de activación de los linfocitos T:
Se activan los linfocitos T naïve o virgen dando como resultado células T efectoras y células T de memoria.
Señales requeridas para la activación de los linfocitos T:
Señal 1: sinapsis inmune
- Complejo supramolecular activante central o cSMAC: sitio donde ocurre la señalización principal, incluye la interacción del TCR del linfocito T con el MHC/péptido de la APC, correceptor que se une a MHC dependiendo de la clase de este (CD4+ o CD8+) y coestimulador que se une a CD80 o CD86 de la APC (CD28).
- Complejo supramolecular activante periférico o pSMAC: estabiliza la interacción entre el LT y la APC. Incluye moléculas de adhesión como LFA-1 en el LT que se une a ICAM-1 en la APC y CD2 en LT que se une a LFA-3 en la APC.
- Cascada de señalización: una vez que hubo interacción del MHC con su correceptor, se activa la tirosina cinasa LK que fosforila a los ITAMs del complejo CD3, esto permite el reclutamiento de ZAP-70, quien después fosforila a LAT y SLP-76 que ensamblan complejos de señalización adicionales. Finalmente esta cascada de señalización promueve la activación de genes que regulan la supervivencia, proliferación y función efectora del LT.
Señal 2: coestimulación para la activación, supervivencia y proliferación completa de las células T nave.
- Mediante receptores coestimuladores como CD28 en los LT que se unen a los ligandos coestimuladores CD80 o CD86 en las APC.
- Los linfocitos T también presentan CTLA-4, un coinhibidor que compite con CD28 por CD80 o CD86 y frena la activación de las células T.
- Tratamiento en cáncer: se usan inhibidores del coinhibidor CTLA-4 como ipilimuman, para promover respuesta inmune contra tumores.
Señal 3: citocinas polarizantes guían la diferenciación (secretadas por la APC y por el propio linfocito).
- Una vez activado el LT, produce IL-2 (promueve proliferación) y esta citocina, actúa sobre el mismo LT en el receptor IL-2R (autocrino).
- El receptor IL-2R tiene 3 cadenas, α (CD25), β, y γ. La expresión de las cadena solo se da tras la activación del LT, lo cual aumenta su afinidad por IL-2.
Los linfocitos pueden diferenciarse a:
Linfocitos TCD4+ helpers o cooperadores:
- Reconocen antígenos presentados por MHC II.
- Activan a otras células inmunitarias (LB o macrófagos).
Linfocitos TCD8+ o citotóxicos:
- Reconocen antígenos presentados por MHC I.
- Matan a células infectadas por patógenos intracelulares o cancerosas.
Los tinfocitos T helpers o cooperadores pueden diferenciarse en distintos tipos
verdadero
TH1:
- Citocinas polarizantes: IL-12
- Regulador génico maestro: T-bet
- Agente patógeno: virus, bacterias intracelulares
- Citocinas efectoras: IFN-γ, TNF-α
- Efecto: activación de macrófagos y promoción de la respuesta inmune celular, esencial para la defensa contra patógenos intracelulares.
TH2
- Citocinas polarizantes: IL-4
- Regulador génico maestro: GATA-3
- Citocinas efectoras: IL-4, IL-5, IL-13
- Agente patógeno: parásitos helmintos, alérgenos
- Efecto: promoción de la respuesta inmune humoral, estimulación de eosinófilos, mastocitos, y producción de IgE, crucial para combatir parásitos y en respuestas alérgicas.
TH17
- Citocinas polarizantes: TGF-β, IL-6, IL-23
- Regulador génico maestro: RORyt
- Citocinas efectoras: IL-17, IL-22
- Agente patógeno: bacterias extracelulares, hongos
- Efecto: reclutamiento de neutrófilos, inflamación mucosal, defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas en superficies epiteliales.
pTreg
- Citocinas polarizantes: TGF-β, IL-2
- Regulador génico maestro: FoxP3
- Citocinas efectoras: IL-10, TGF- β
- Agente patógeno: bacterias extracelulares, hongos
- Efecto: supresión de respuestas inmunitarias exageradas, mantenimiento de la tolerancia periférica, prevención de enfermedades autoinmunes.
TFH:
- Citocinas polarizantes: IL-6, IL-21
- Regulador génico maestro: Bcl-6
- Citocinas efectoras: IL-21, IL-4
- Agente patógeno: patógenos que requieren una fuerte respuesta humoral
- Efecto: apoyo en la activación y diferenciación de células B en centros germinales, promoción de la producción de anticuerpos de alta afinidad.
THs con efecto cruzado:
TH1 -TH2
TH17 - pTreg
¿Qué son los LT de memoria?
Las células T de memoria se originan a partir de linfocitos T naïve activados por un antígeno específico.
La activación induce cambios en la expresión de genes que permiten a estas células sobrevivir durante largos períodos y responder de forma más rápida y eficaz a una nueva exposición al mismo antígeno.
Explica el proceso de diferenciación de los LT de memoria:
T naïve → TSCM → TCM → TEM → TEFF →muerte
TRM*
