R2 - Extrapiramidal - Módulo de Hipocinéticas - Aula 03 - Etiopatogenia da Doença de Parkinson Flashcards
O que justifica as alterações anatomo-patológicas da Doença de Parkinson?
Perda neuronal na substância negra
+
Inclusões pelos corpúsculos de Lewy
(Contêm alfa-sinucleina)
+
Alterações inflamatórias gliais
Reação inflamatória glial na DP?
Nos locais onde há perda neuronal, o processo inflamatório leva a uma ativação das células da micróglia, perpetuando o quadro.
Qual o papel da micróglia?
Papel semelhante à dos glóbulos brancos no sangue periférico.
O que são os corpúsculos de Lewy?
Aglomerados de alfassinucleína.
Qual a função da alfassinucleína?
É uma proteína pré-sináptica envolvida na regulação da liberação dos neurotransmissores.
Sofre uma deformação, e começa a se acumular:
Monômeros → oligômeros → fibrilas → corpúsculos de Lewy.
Local onde primeiro se acumula a alfassinucleína?
Intestinos!
Formação de aglomerados nos plexos mesentéricos.
Como se dá o acúmulo temporal da alfassinucleína?
Estágio I
Primeiro, nos plexos mesentéricos.
Depois vai neurônio a neurônio, utilizando como via o nervo vago.
Estágio II
Tronco cerebral baixo (manifestações pré-motoras → constipação intestinal, depressão, alterações do sono);
Estágio III
Substância negra/mesencéfalo → manifestações motoras
Estágio IV
Córtex mesotemporal → piora dos sintomas motores; funções cognitivas/emocionais
Estágio V
Neocórtex temporal, córtex de associação e áreas pré-motoras → piora dos sintomas motores e cognitivos
Estágio I de Braak?
Comprometimento dos plexos mesentéricos (constipação + disfunções autonômicas)
+
Núcleo motor dorsal do vago + estruturas olfatórias anteriores
(Perda olfatória)
Estágio II de Braak?
Tronco encefálico baixo
(Locus ceruleus e núcleos da rafe)
→
Ansiedade, distúrbios do sono e distúrbios afetivos
Estágio III de Braak?
Substância negra + amígdala + núcleo basal de Meynert
→
Sintomas motores. Fase do diagnóstico.
Estágio IV de Braak?
Mesocórtex temporal
→
Piora dos sintomas clínicos e comportamentais.
Estágio V de Braak?
Comprometimento do neocórtex temporal, córtices de associação e áreas pré-motoras
→
Piora ainda mais os componentes motor e cognitivo/emocional.
Em qual estágio de Braak geralmente é realizado o diagnóstico?
Estágio III.
(Comprometimento de substância negra, amígdala e núcleo basal de Meynert).
Qual a porcentagem de pacientes que obedece ao esquema proposto por Braak?
Superior a 80%.
Quais os fatores predisponentes da doença de Parkinson?
Fatores genéticos
+
Ambientais
+
Envelhecimento
→
Alterações da alfassinucleína.
Quais são as alterações encontradas decorrentes do acúmulo de alfassinucleína nos neurônios?
Como é visto o acúmulo de alfassinucleína pelos diversos autores?
Como coadjuvantes patogênicos
OU
Como epifenômeno
(produto acidental, acessório, de um processo, de um fenômeno essencial, sobre o qual não tem efeitos próprios)
OU
Como fatores de proteção
(Menos aceito)
Relevância dos fatores genéticos para a DP?
Cerca de 20% dos casos.
Monogênica em < 10% dos pacientes.
(PARK 1, 2, 4 e 8).
Restante: genes que conferem os riscos da doença.
Alterações genéticas mais comuns?
PARK2 e PARK8.
Principal mutação que confere RISCO da doença?
Mutação do gene da glicocerebrosidade.
Relação entre as alterações genéticas e suas complicações fisiopatológicas?
(O “triângulo das bermudas da DP”).
Qual o “triângulo das bermudas” da DP?
Degradação proteica e disfunção mitocondrial
(Pelos aglomerados de alfassinucleína)
+
Disfunções sinápticas + endossômicas (sistema de reciclagem)
Baseando-se na hipótese do acúmulo de alfassinucleína, quais as possíveis formas de tratamento para evitar a progressão da doença?
Intervenção genética
Diminuir a agregação da alfassinucleína
Aumentar a degradação da alfassinucleína
Diminuir as quantidades extracelulares de alfassinucleína
Medicamentos que diminuem a agregação de alfassinucleína?
Medicamentos que aumentam a degradação de alfassinucleina?
Medicamentos que diminuem os níveis extracelulares de alfassinucleína?
Vacinas → ativam o sistema imunológico, que produz anticorpos contra os depósitos de alfassinucleína.
Anticorpos monoclonais específicos.
O uso de substâncias (rotenona, MTPT, 6-oh-dopamina) para desenvolvimento experimental do parkinsonismo permitiu o desenvolvimento de drogas que protegem contra o desenvolvimento do Parkison, como…?
Aumento do risco de DP com consumo de laticínios?
Sim!
Acima de duas doses diárias aumentam o risco para a doença!
Estudos pós-mortem demonstraram associação do consumo de alimentos derivados do leite e a redução da densidade neuronal na substância negra, decorrente de uma maior concentração de produtos heptaclorados.
Exposição indireta aos pesticidas (o boi se alimentando do pasto que foi submetido às drogas) afeta a vitalidade de neurônios dopaminérgicos.
Hábito de fumar como fator protetor de DP?
Ex-fumantes risco 20% menor
Fumantes ativos risco 50% menor
Maior carga tabágica relacionada a um menor risco
Uso crônico de anti-inflamatórios e efeito protetor na DP?
Há ativação da micróglia pelo processo inflamatório nas áreas cerebrais afetadas pela DP.
Uma metanálise com sete estudos demonstrou que usuários crônicos de AINEs possuíam menores riscos de desenvolverem DP.
Aumento do ácido úrico e diminuição das chances de DP?
O ácido úrico possui ação anti-oxidante - bloqueia a ação das moléculas reativas de oxigênio e nitrogênio (radicais livres) que podem agredir as estruturas das células.
Confere proteção contra o estresse oxidativo.
