Physiologie du cycle menstruel et des hormones sexuelles Flashcards
Comment se divise le cycle menstruel?
La durée du cycle reproducteur adulte s’étend approximativement sur 28 jours, mais peut être très variable.
En effet, chez 99% des femmes, le cycle varie entre 21 et 35 jours. Le cycle menstruel débute avec le début des menstruations et est composé de trois phases :
- folliculaire,
- ovulatoire et
- lutéale.
Ces trois phases réfèrent au statut de l’ovaire pendant le cycle. Par contre, en prenant l’endomètre comme référence, le cycle menstruel est composé de deux phases :
- la phase proliférative et
- la phase sécrétoire.
Quelle est la durée du cycle menstruel?
La durée du cycle menstruel est influencée par la vitesse (et la qualité) du développement et de la croissance du follicule. C’est la phase folliculaire qui varie le plus alors que la phase lutéale devient très constante quelques années après la ménarche.
Durant les cinq à sept premières années suivant la ménarche et les huit à dix années précédant la ménopause, la longueur des cycles est variable.
Les cycles sont aussi plus longs chez les femmes avec un IMC très bas ou trop haut. En moyenne, les menstruations durent de deux à sept jours et on estime la perte sanguine normale entre 5 à 80 cc.
Qu’est-ce que l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien?
L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien réfère aux interactions complexes entre l’hypothalamus, l’hypophyse et les ovaires qui ultimement, régulent le cycle hormonal.
La sécrétion de différentes hormones telles que la gonadotropin-releasing hormone (GnRH), la follicle-stimulating hormone (FSH), la luteinizing hormone (LH), l’estrogène et la progestérone reposent sur des mécanismes précis de stimulation et d’inhibition de l’axe.
Le but ultime étant de stimuler le développement d’un follicule mature pour l’ovulation et de préparer un environnement fertile à l’implantation de l’embryon. Si la fécondation n’a pas lieu, les menstruations se déclencheront.
Quel est le rôle de l’hypothalamus dans le cycle menstruel?
L’hypothalamus est responsable de la sécrétion pulsatile et coordonnée de la GnRH. La pulsatilité inhérente aux neurones de la GnRH joue un rôle important dans la sécrétion:
- l’augmentation de la pulsatilité agit en faveur de la sécrétion de LH alors que
- la diminution de la pulsatilité permet la sécrétion de FSH.
La GnRH rejoint l’hypophyse par le système vasculaire porte hypothalamohypophysaire où elle modulera et stimulera la sécrétion des gonadotrophines. Étant donné son emplacement éloigné et sa courte demi-vie (2-4 minutes), elle ne peut être mesurée directement. Nous utilisons donc les mesures de LH pour indiquer la sécrétion pulsatile de GnRH. La fonction ovarienne requiert la sécrétion pulsatile de GnRH.
Comment répondent l’hypophyse et l’ovaire à la sécrétion de GnRH?
La FSH et la LH sont sécrétées par la portion antérieure de la glande hypophysaire. Elles sont aussi sécrétées de façon pulsatile en réponse à la sécrétion de GnRH. Par contre, la quantité d’hormones relâchées est directement déterminée par les taux d’estrogène, de progestérone et de certains autres facteurs ovariens (follistatine, inhibine, activine).
- Au début de la phase folliculaire, la femme étant en déficit estrogénique relatif, la FSH est alors sécrétée. L’ovaire répond à cette stimulation par une augmentation de la production d’oestrogènes.
- Vers la fin de la phase folliculaire, les taux d’oestrogènes étant maintenant très élevés, il se produit un feedback négatif au niveau de l’hypophyse, inhibant la sécrétion de FSH et stimulant la sécrétion de LH. On assiste alors à une augmentation marquée et rapide de la sécrétion de LH, ce qui déclenche l’ovulation.
- Après l’ovulation, le follicule ovarien est alors converti en corps jaune et commence à produire de la progestérone.
- Lorsque la fécondation n’a pas lieu, la fin de la phase lutéale est marquée par des niveaux d’hormones stéroïdiennes faibles, ce qui déclenche les menstruations.
Il est important de retenir que des taux élevés d’oestrogènes suppriment la FSH de façon profonde et soutenue de même qu’entraîne une rétroaction positive sur la LH.
Des taux plus faibles d’oestrogènes suppriment la LH.
Que sont les facteurs de croissance?
Les facteurs de croissance sont des polypeptides qui modulent la prolifération et la différenciation cellulaires en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques. Ils agissent localement seulement, selon le mode autocrine-paracrine.
L’AMH est un peptide faisant partie d’une autre sous-famille de facteurs de croissance. Il est produit par la granulosa et jouerait lui aussi un rôle dans la maturation et le développement folliculaire. Sa fonction paracrine serait de supprimer la croissance de tous les follicules, à l’exception du follicule dominant, et ce, à chaque cycle.
Des études expérimentales suggèrent que la cohorte entière de follicules serait la source de l’AMH et donc, le niveau circulant d’AMH corrèlerait avec le nombre de follicules.
L’AMH peut être dosée à n’importe quel jour du cycle menstruel pour estimer le potentiel de fertilité, et ce, même chez les femmes sous contraceptifs oraux, étant donné que sa sécrétion n’est pas suffisamment influencée par les gonadotrophines ou les hormones sexuelles pour produire des changements cliniquement significatifs.
Que se passe-t-il lors de la phase folliculaire?
Une séquence précise d’évènements s’enchaîne lors de la phase folliculaire pour préparer une cohorte de follicules à l’ovulation. La fin de la phase folliculaire se termine par la sélection d’un seul follicule mature.
Ce processus implique l’action d’hormones et de peptides autocrines-paracrines pour faire mûrir le follicule du stade préantral vers le stade antral et finalement, préovulatoire.
Du début de la menstruation jusqu’à un jour avant le pic de LH, donc de 14 à 21 jours. On peut la diviser en “3 phases” (début, milieu, fin)
- Début
- Niveau bas estrogène et progestérone
- Augmentation de la fréquence de la pulsatilité de GnRH
- FSH augmente légèrement
- Recrutement de la prochaine cohorte de follicules
- Dont un sera le dominant
- Ultimement le follicule ovulatoire
- La cohorte de follicule fait diminuer la FSH
- Puis vient l’élévation de la LH
- Milieu
- Croissance des follicules
- Plus de cellules de la granulosa
- Augmentation ainsi de l’oestradiol
- À ce moment FEEDBACK est NÉGATIF sur hypophyse et hypothalamus
- Diminution de FSH et LH
- Fin
- Le follicule dominant est sélectionné
- Augmentation alors de la LH
En quoi consiste les follicules primordiaux?
Les follicules primordiaux consistent en des ovules arrêtés en prophase de méiose et recouverts d’une mince couche de cellules de la granulosa.
Ils amorcent leur croissance et s’atrésient tout au long de la vie. Ce processus débute dès la vie in utero (16-20 semaines). Au départ, il y a environ 6 à 7 millions de follicules primordiaux dans les 2 ovaires au total chez le foetus féminin. À la naissance, leur nombre est déjà réduit à 2 millions. À la puberté, le nombre a encore chuté à 300 000. Finalement, seulement 400 de ces follicules vont ovuler durant la période reproductive de la femme.
Qu’est-ce que le follicule pré-antral?
À ce stade, la croissance du follicule s’accélère et est indépendante de l’influence hormonale. Le follicule est maintenant contenu par la zone pellucide et les cellules de la granulosa se développent en plusieurs couches de cellules. Il y a création de « gap junction ».
Lorsqu’il y a 15 couches de cellules de la granulosa, la membrane basale se forme. Les cellules de la granulosa acquièrent la capacité à produire les trois classes de stéroïdes (oestrogène, progestérone, androgène). Une quantité nettement plus significative d’oestrogènes est toutefois produite.
Un système d’enzymes de l’aromatase, stimulé par la FSH, converti les androgènes en oestrogènes, augmentant ainsi la production ovarienne d’estrogènes. La FSH contribue donc à la production d’oestrogènes de deux façons distinctes :
- en stimulant la croissance des cellules de la granulosa et
- en activant les enzymes de l’aromatase.
Plus il y a de cellules de la granulosa, plus il y a de récepteurs de FSH dans le follicule.
Qu’est-ce que le follicule antral?
Sous l’influence de la FSH on assiste à une augmentation de la quantité d’un liquide à prédominance oestrogénique qui s’accumule dans les espaces intercellulaires de la granulosa et qui mène au stade antral de l’ovocyte.
La théorie « two cell, two-gonadotrophin » permet d’expliquer le développement folliculaire et la synthèse des hormones stéroïdiennes et est schématisée ci-dessous. Elle stipule que l’activité de synthèse des hormones stéroïdiennes au sein du follicule est compartimentée entre les cellules de la thèque et de la granulosa.
En effet, comme on peut le remarquer sur la figure de tous les follicules (autre question), les récepteurs de LH se trouvent sur les cellules de la thèque (couche externe) alors que les récepteurs FSH se trouvent sur les cellules de la granulosa (couche interne).
Au stade de follicule antral, les récepteurs LH sont présents seulement dans les cellules de la thèque alors que la FSH est détectée seulement dans les cellules de la granulosa. En réponse à une stimulation des récepteurs LH, une production d’androgènes s’ensuit et ces derniers seront finalement convertis en oestrogènes. L’interaction entre les compartiments des cellules de la granulosa et de la thèque résulte en une production accrue d’oestrogènes.
En quoi consiste le follicule pré-ovulatoire?
Les cellules de la granulosa du follicule pré-ovulatoire s’élargissent et acquièrent des inclusions lipidiques alors que la thèque devient fortement vascularisée. L’ovocyte complète sa méiose et sa division.
Les taux les plus élevés d’oestrogènes sont mesurés environ 24-36h avant l’ovulation. Ce pic d’oestrogènes enclenche un pic de LH environ 12 heures avant l’ovulation. En agissant sur ses propres récepteurs, la LH encourage la lutéinisation de la granulosa ce qui résulte en une production de progestérone. Cette augmentation de progestérone favorise le feedback positif des oestrogènes sur la production maximale de LH et FSH à mi-cycle.
La production androgénique est aussi augmentée à mi-cycle par la thèque des follicules atrétiques qui sécrète des androgènes. Cela favorise la libido et des relations à la période la plus fertile du cycle.
Comment un follicule va-t-il passer du follicule primordial au follicule dominant?
Le nombre de follicules qui seront recrutés à chaque cycle est dépendant entre autres, de la réserve ovarienne. Par exemple, une femme ayant subi une ovariectomie unilatérale voit son pool diminué de moitié et ainsi redistribué dans le temps.
La croissance du follicule s’étend sur une période moyenne de 85 jours avant d’atteindre le stade préovulatoire. Ils atteignent un volume de 2 à 5 mm en attente d’être recrutés. La majeure portion de sa maturation est indépendante de toute régulation hormonale ; cependant, il atteint un point où, sans le recrutement par la follicle-stimulating hormone (FSH), il régressera inévitablement vers l’atrésie.
Les follicules qui seront sauvés de l’apoptose par l’élévation soutenue de FSH durant la phase folliculaire vont alors compétitionner pour devenir LE follicule dominant. Le follicule dominant sera l’ovocyte qui va croître et murir pour ensuite ovuler.
Ce follicule dominant a l’avantage d’avoir plus de récepteurs FSH en raison d’une plus grande prolifération de la granulosa que les autres de sa cohorte. En plus, l’action de la FSH est plus grande, car la concentration d’oestrogène inta-folliculaire est plus élevée. Comme le follicule dominant est plus sensible à la FSH, il va continuer à se développer.
La sélection de ce follicule se fait vers les jours 5 à 7 du cycle. Le taux d’oestrogènes augmente surtout vers le septième jour. Le follicule dominant produit plus d’oestrogènes et contrôle sa destinée (wow si bien dit) en altérant la production de gonadotropines par biofeedback négatif et diminue surtout la production de FSH. Lorsqu’il atteint 15 mm, il produit assez d’oestrogènes pour effectuer un feedback positif sur la production de LH, ce qui mène au pic de LH à mi-cycle.
Il est à noter que les oestrogènes améliorent aussi la bioactivité de FSH et LH à mi-cycle.
En résumé, deux conditions sont essentielles à la formation d’un follicule dominant :
- l’augmentation de la FSH et
- la capacité du follicule primordial à répondre à cette dernière augmentation.
Que ce passe-t-il lors de l’ovulation en tant que telle?
Même s’il y a des variations au cours des cycles quant au moment précis de l’ovulation, on estime l’intervalle entre 10-12 heures après le pic de LH et 24-36 heures après le pic d’oestrogènes.
Le début de la montée (et non le pic) de LH survient 34-36 heures avant l’ovulation et semble le meilleur prédicteur de l’ovulation.
Plusieurs étapes se succèdent rapidement pour permettre à l’ovule d’être libéré du follicule. Entre autres, le pic de LH déclenche :
- la reprise de méiose au sein de l’ovule,
- la synthèse de prostaglandines essentielles à la rupture du follicule et
- la production de progestérone.
La progestérone rend la paroi élastique et mince et permet un accroissement rapide du volume du follicule.
Puis, le collagène de la paroi dégénère, ce qui produit des enzymes protéolytiques, de l’histamine et de la plasmine qui digèrent la paroi.
**PPT:
L’oestradiol augmente jusqu’à un Pic
Environ un jour pré-ovulatoire
Phénomène neuroendocrinien unique: Le FEEDBACK négatif devient positif
La hausse d’estradiol entraine MAINTENANT une augmentation de la LH ( et un peu de FSH)
Que se passe-t-il pendant la phase lutéale?
Juste avant la rupture du follicule, la granulosa accumule un pigment jaune, la lutéine et forme le corps jaune. Ce corps jaune devient très vascularisé et, environ 8 à 9 jours après l’ovulation, on atteint un pic de vascularisation, de progestérone et d’oestrogène sériques. Le taux de progestérone augmente rapidement après l’ovulation et atteint son pic 8 à 9 jours après.
La durée de la phase lutéale est de quatorze jours dans un cycle normal. Dans certaines circonstances, elle peut s’étendre de onze à dix-sept jours et être encore considérée dans les limites de la normale. L’incidence d’une phase lutéale courte est de 5-6%.
Le corps lutéal involue à partir du neuvième ou onzième jour après l’ovulation par un mécanisme encore inconnu et devient ce que l’on appelle le « corpora albicans ». On pense que l’augmentation de la production d’oestrogène par le corps lutéal enclencherait la lutéolyse. L’oxyde nitrique, l’endothéline et les prostaglandines locales contribueraient aussi à ce phénomène.
Le HCG a un rôle de sauvetage important à jouer pour contrecarrer la dégradation du corps lutéal. Le HCG prévient l’augmentation d’enzymes protéolytiques en stimulant la production de follistatine. La régression lutéale est donc inévitable sans le support du HCG. Cette dernière agira en maintenant la fonction lutéale jusqu’à ce que la stéroïdogenèse placentaire soit bien établie. On va voir le HCG si l’ovule est fécondé. Si l’ovule n’est pas fécondé, il y aura une baisse de progestérone.
Que se passe-t-il lors des menstru?
La bioactivité de la FSH augmente au milieu de la phase lutéale, et la FSH augmente 2 jours avant le début des menstruations. Ceci entraîne une diminution des oestrogènes et progestérones et de l’inhibine et modifie la sécrétion pulsatile de GnRH qui augmente en fréquence. Ce nadir dans le taux circulant d’estrogène et de progestérone provoque la chute du corps jaune.
De plus, l’augmentation de la FSH permet de sauver des follicules âgés de 70 jours de l’atrésie et permet la sélection du prochain follicule dominant.
Que se passe-t-il durant la transition “lutéale-folliculaire” ?
Les changements hormonaux qui initieront le début du prochain cycle sont d’une importance primordiale pour le recrutement de nouveaux follicules.
Les facteurs impliqués sont :
- GnRH,
- FSH,
- LH,
- oestrogène,
- progestérone et
- l’inhibine.
Connaissant maintenant le rôle de la FSH sur le développement folliculaire, on sait que l’augmentation de cette hormone, environ deux jours avant le début des menstruations, influencera directement la sélection des nouveaux follicules. L’augmentation de la FSH est due aux changements hormonaux suivants :
- le déclin de l’inhibine et des hormones stéroïdiennes vers la fin de phase lutéale et
- l’augmentation de la pulsatilité de la GnRH.
La diminution rapide de la concentration de l’inhibine vers la fin du cycle supprime son effet inhibiteur sur la sécrétion de FSH.
L’augmentation de FSH viendra secourir de l’atrésie un groupe de follicules âgés d’environ 70 jours et permettra à nouveau le développement d’un follicule dominant.
Comment se fait la stéroïdogénèse, soit la synthèse des hormones stéroïdiennes?
Les hormones stéroïdiennes sont synthétisées à la fois par l’ovaire, les glandes surrénales et le placenta et dérivent toutes de la structure moléculaire du cholestérol. Il existe trois classes de stéroïdes selon le nombre d’atomes de carbone.
Les stéroïdes sont métabolisés principalement au foie, mais aussi au niveau du rein et de la muqueuse intestinale. La biosynthèse des hormones stéroïdiennes au sein de l’ovaire permet la production d’oestrogènes, de progestérone et d’androgènes. La stéroïdogenèse implique des modifications au sein de la molécule de cholestérol.
Quel est le métabolisme des androgènes?
L’ovaire est surtout responsable de la production de déhydroépiandrostérone (DHEA) et d’androstènedione et, en très petite quantité, de testostérone. Ces androgènes sont sécrétés par le tissu stromal des cellules de la thèque.
Le cortex des surrénales produit trois groupes d’hormones :
- les glucocorticoïdes,
- les minéralocorticoïdes et
- les hormones stéroïdiennes.
Normalement, la production d’hormones sexuelles par les surrénales est moindre que la production d’estrogènes et d’androgènes par les gonades. On estime quand même qu’environ 50% de la production quotidienne de DHEA est attribuable aux surrénales ; l’autre portion étant sécrétée à la fois par l’ovaire et les tissus périphériques.
L’androstènedione, quant à elle, est sécrétée en même proportion par les glandes surrénales et l’ovaire. La testostérone est produite à un taux de 0.2-0.3 mg/jour chez la femme. De cette quantité, environ 50% proviennent de la
conversion périphérique d’androstènedione en testostérone, 25% de la production par l’ovaire et le dernier 25%, des glandes surrénales.
Chez la femme, il n’y a pas de cycle circadien en ce qui concerne la sécrétion des hormones sexuelles.
On sait que la capacité de liaison de la testostérone est inversement proportionnelle aux taux d’androgènes totaux. Les effets androgéniques sont en lien avec la fraction non liée d’androgènes qui peuvent circuler librement des compartiments vasculaires vers les cellules cibles. Dans les laboratoires, c’est la testostérone totale qui est dosée.
