Pharmaco- Partie 2 Flashcards
Qu’est-ce que le développement du produit pharmaceutique permet de caractériser?
Les bénéfices et les risques associés au Rx
Détermine combien de temps est nécessaire/la durée de chacun des énoncés suivants;
A) durée de protection intellectuelle (brevet) au Canada
B) Durée de recherche et développement d’un Rx?
C) Temps pour l’obtention du remboursement public suite a la commercialisation?
A) 20 ans
B) 12-15 ans
C) 1-5 ans
Combien de molécules sont évaluées pour 1 médicament? cout moyens associés au développement du Rx?
5 000- 10 000 molécules évaluées par Rx,
couts moyens: 2,6 Millions
Vivons-nous dans une ère de déficit dans l’innovation pharmaceutique? De quoi s’agit-il exactement?
Oui:
- Cout augmente par molécule, mais le nombre de molécules (évaluées) n’augmente pas
- On considère que 3/10 Rx sont rentables (vont avoir un remboursement)
Nomme des spécialités/spécialistes qui peuvent intervenir dans le développement d’un médicament.
- Pharmacologie
- Toxicologie
- Chimie médicinale
- Clinique
- Sciences pharmaceutiques (Pharmaco -cinétique, -dyamique)
- ADME
- Règlementaire
- Manufacture
Première étape du développement d’un médicament? 2 types de synthèse associées?
Recherche chimique
i. Synthèse classique
ii. Modélisation -> Synthèse rationnelle
Nomme des sources possibles d’un médicament.
- Animal (insuline, hormone croissance)
- Plante (digitalis, morphine)
- Inorganique (lithium, mercure)
- Synthétique (chimique, biologique)
Diff entre synthèse rationnelle et synthèse classique?
Classique:
- Recherche de Rx basé sur physiologie
Rationnelle:
- Recherche basée sur la cible pharmacologique
- Identification en premier lieu de la cible pharmacologique qui joue un role important dans processus de la maladie
- Plus grande spécificité = + efficace, - toxique
Qu’est-ce qu’un cible pharmacologique? Nomme des exemples de cette dernière.
Point d’impact moléculaire responsable des effets thérapeutiques du futur Rx:
- Enzymes (inhibiteur, réversible ou non)
- Récepteur (agoniste/antagoniste)
- Acide nucléique (liant, substrat)
- Canaux ioniques (bloquant/ouvrant)
- Transporteurs (inhibiteur de la recaptrue)
Qu’est-ce que la modélisation dans le processus de synthèse rationnelle?
- Connaissance de la forme de la cible protéique
- Utilise des techniques informatiques pour construire molécules qui s’adapte aux récepteurs de cette cible.
- Modélisation 3D utilisée pour sélectionner et concevoir virtuellement ces composés.
Décrit le processus de découverte d’une molécule prometteuse a son optimisation.
- Identification de la cible et validation: identifie si hit (si prometteur)
- Chimie: production de nouvelles structures chimiques
- Triage biologique: Identification de médicaments potentiels des nouvelle structures, gardent ceux qui ont une activité biologique
- Optimization: chimistes, font de nouveaux composés spécifiquement conçus pour améliorer propriété biologique des composés retenus de l’étape 3. (candidat optimisé)
But de l’optimisation d’un composé?
- (+) spécifique
- (+) sélectif
- (+) puissant
- (-) toxique
Décrit le processus menant a un hit (lead) de devenir un candidat.
- LEAD choisit (hypothèse)
- Fabriquer composés pour tester hypothèse
- Effectuer triage biologique
- Analyse des résultats
5.
i. Rejet (échec total, doit changer de lead et recommencer)
ii. Révision de l’hypothèse (fabriquer nouveaux composés (étape 2)
iii. Solution (adapté a la cible) = CANDIDAT
Une fois le candidat choisit, nomme deux spécialistes qui entre en jeu et qu’apportent-ils au Rx?
Biologiste: évalue toxicité des composés dans études animales
Pharmaciens/ pharamacologques: examens meilleures façons d’administrer nouveau Rx aux patients
Def études précliniques?
Études menées avant l’administration a l’homme du produit testé (in vivo ou in vitro)
Les études pré-cliniques consistent en l’évaluation de quels critères/facteurs?
- Pharmacologie
- pharm. Spécifique (sur molécule)
- pharm générale (sur formulation molécule)
- efficacité dose-réponse
- innocuité dose-réponse (toxique) - Toxicologie
- Aigue (DL50)
- Subaigue (6 mois)
- Chronique (1-2 ans) - Cinétique
- Pharmacocinétique - autres
- mutagénicité
- cancerogénicité
- fertilité
- embryotoxicité
- tétragénicité
Décrit les étapes du développement pré-clinique d’un Rx.
- Étude pharmacologique:
- Détermine cible, ligands
- Pharmacocinétique, métabolisme - Étude de la toxicité chez l’animal
- au moins 2 espèces (rongeur/non-rongeur)
- dose unique vs répétées
- surveillance: urine, poids, alimentation comportement
- étude anatomique, mutagénicité et cancérogénicité quand fin - Scale up chimique- Usinage/controle (10g-> 1kg)
- Fabrication de la forme galénique
- Études caractéristiques physico-chimiques
- Voie d’administration déterminée
- Choix expient
- Étude forme galénique
Nomme des voies d’Administration de Rx.
- Entérales (oral, rectale)
- Parentérales (IV, IM, …)
- Locales (sublinguales, inhalée, oculaire, vaginal)
- autre
Nomme des formes galénique possible de Rx.
- Délitement, dissolution
- Stabilité
- Prolifération bactérienne éventuelle
Dans le développement du médicament, a quel moment survient la prise de décision? Sur quoi se base-t-on pour prendre cette décision?
Après l’étude pré-clinique, lorsqu’on évalue les risques vs bénéfices anticipés, avant les essais de phase I, II et III.
se base sur
- Données adéquates (toxicologie, pharmacologie, cinétiques) du pré clinique
- Clinique
- Scientifique
- Moral
- Administratif
Avant la mise d’un Rx sur le marché, pourquoi les essais cliniques sont-ls importants?
- S’assurer de la sureté du Rx (safe)
- S’assurer que le traitement agisse chez les humains. (efficacité)
Dif entre études initiales et subséquentes?
Initiales: évaluer préliminairement l’innocuité et la tolérabilité a court terme du Rx
Subséquentes: plus longues, populations diversifiées
Quelles sont les étapes prééminaires du plan de développement clinique?
- Déterminer dose a utiliser (essai clinique)
- Élaborer plan clinique (sommaire des études prévues)
- Élaborer premiers protocoles d’essais cliniques
- Préparation et soumission du CTA (clinicat trial association) aux autorités réglementaires (permission, protocole)
Décrit les étapes du plan clinique sous forme de route a suivre.
- Etudes de phase I
- Études de phase II (inclut études clinique Pharmaco -cinétique, -dynamique)
- Étude de phase III
- Étude de phase IV
- Étude de données réelles
- Pharmaco- vigilance
Qu’est-ce que le protocole dans le développement d’un rx? caractéristiques de sa conception dans une étude typique?
Selon ICH;
Il décrit l’objectif, la conception, la méthodologie, les considérations statistiques et l’organisation d’un essai.
contient:
- pop étudiée
- Choix du comparateur
- randomisation et technique d’aveuglement
- Traitement
- Critères d’efficacité/innocuité
- Nombre de sujets requis
Dans les phase de la recherche clinique, c’Est quoi la phase 0?
Premiers essais exploratoires chez l’humain
- 10-15 volontaire, 1/100 de dose thérapeutique
- Max 1 semaine
- détermine rapidement si fonctionne comme souhaité, élimine si inefficace
- go/no go
Dans les phase de la recherche clinique, c’Est quoi la phase 1?
Sureté du Rx
- 20- 80 volontaires
- Volontaires sains (Ia) ou malade (Ib, exception pour certain Rx)
- test innocuité, tolérance, PK, PD
- biodisponibilité évaluées
- Comparaison des formulations
Quel concept est important/omniprésent dans la phase 1 de la recherche clinique?
ADME:
évalue l’administration, la distribution, le métabolisme et l’élimination du RX
Dans les phase de la recherche clinique, c’est quoi la phase 2?
Objectif: effet du Rx, efficacité et doses
- 100-500 patients
- sujet malade, pop restreinte
- preuve d’efficacité
- test innoucuité a court terme
- comparaison efficacité et placebo
- Courbe dose-réponse
- fenêtre thérapeutique
2 types de phase 2 de la recherche clinique?
IIa: spécifiquement concu pour évaluer les besoins de dosage (combien de rx doivent être données)
IIb: spécifiquement conçu pour étudier l’efficacité (comment rx fonctionne, dose a prescrire)
Dans les phase de la recherche clinique, c’est quoi la phase 3?
Meilleur que d’autres?
- 1000 patients et plus
- confirmation efficacité
- comparaison et efficacité et innocuité a une Rx du traitement standard
- innocuité long terme
- pharmacoéconomie
- Risques vs bénéfices
- présentation dossier final aux organismes de réglementation pour approbation
Classe les phases du développement cliniques selon leur
- sélectivité (élimine hypothèses, choix de Rx)
- durée
Sélectivité:
phase 2-3 plus sélectif que 0-1, car démontrer efficacité est le problème
Durée:
+ longue:
Phase III (1-7 ans)
Phase II (1-3 ans)
Phase I (1,5 ans)
Phase 0 (1 semaine)
Quel est le taux d’échec en recherche clinique pour chaucune des phases?
I: 40%
II: 62%
III: 40%
Quel est l’étape suivant le développement clinique (Phase I-III) du Rx?
L’enregistrement, revue très rigoureuse
C’Est la soumission rélementaire/approbabtion qui mène au lancement du produit
Quelles sont les limites des études cliniques?
- Patients (pop ciblée plus hétérogène)
- Exposition (durée, observance)
- Les 6 trops
- trop peu
- trop simple
- trop (normal)
- trop limité
- trop bref
- trop indirecte
Dans les phase de la recherche clinique, c’est quoi la phase IV?
Après l’enregistrement (approval)
- Milliers de patients par essais
- surveillance d’utilisation
- Pharmacoéconomie
- Marketing
- Pop particulière
- Résultat a long terme
Def pharmacovigilance?
S’agit de la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur utilisation
