Organophosphorés Flashcards
Comparés aux organochlorés, les organophosphorés sont ______________, ______________, et __________________.
- Moins persistants, plus rapidement dégradés : agents chimiques, pH et photodégradation.
- Plus toxiques (toxicité aiguë) selon la DL50 : classe Ia (toxiques extrêmement dangereux) ou Ib (très dangereux).
Les organophosphorés sont des dérivés _______, _______ ou ________des acides ________, _________, _________, ___________.
esters, soufrés, amides;
phosphoriques, phosphoniques, phosphorothioїque, phosphothioїque
Exemples d’organophosphorés: _________, _______, ________, ________, __________, ____________.
Dichlorvos, Mévinphos, Fénitrothion, Parathion, Malathion et Trichlorfon
Les usages des organophosphorés: ___________, __________, ____________, ___________.
- Insecticides (systémique ou de contact) rodenticide, nématocides, herbicides;
- Usage thérapeutique (vétérinaire), traitement de la myasthénie gravis et du glaucome chez l’humain;
- Gaz de guerre : agents G (sarin, soman);
- Additifs dans certains dérivés de plastique et de pétrole.
Les sources d’exposition volontaires aux organophosphorés sont ________, __________ ou ___________.
Suicide;
Homicide;
Militaire (gaz de combat).
Les sources d’exposition professionnelles aux organophosphorés sont: ______________________.
Synthèse, conditionnement, stockage, transport, préparation du produit, pulvérisation.
Les sources d’exposition domestiques aux organophosphorés: _______________, ________________.
Reconditionnement du produit dans un récipient domestique;
Jardinage.
Les sources d’exposition alimentaires aux organophosphorés: __________, ___________, ___________.
Mains souillées;
Plantes illégalement traités;
Résidus.
Les voies d’exposition aux organophosphorés: _________, _________, __________.
Orale : volontaire ou accidentelle;
Cutané : lipophile;
Pulmonaire : volatil ou aérosol.
Voies d’absorption aux organophosphorés et leurs caractéristiques: ____________, ____________, ______________.
- Par voie orale : rapide en une demi heure, hydrolysés par le pH;
- Par voie pulmonaire : très volatiles;
- Par voie cutanée : +++ car très lipophiles.
La distribution des OP dans l’organisme est caractérisée par ________________ et ________________.
- Dans le SNC (très lipophiles) : toxicité chez les invertébrés et les animaux supérieurs;
- Accumulation dans le tissu adipeux (Fénitrothion), dans le muscle et dans le lait maternel.
Le métabolisme des OP se caractérise par ______________ et ______________.
- Intense et rapide car chimiquement très instables;
- Les métabolites sont hydrosolubles (conjugués) et donc rapidement éliminés (non cumulatifs).
L’élimination des OP se fait par voies _________ et ________.
Biliaire: faible;
Urinaire: en 48 heures, 90 % éliminée.
Les réactions de biotransformation que subissent les OPs: ___________, ____________, _____________, ______________.
Oxydation;
Réduction;
Hydrolyse;
Conjugaison (glucoro et sulfo).
Au niveau des ____________, les OPs peuvent subir une __________ (________, _________, _________, _________) par la CYP 450 et produire des métabolites comme: _________, _______, _______.
Microsomes hépatiques;
Bioactivation (Hydroxylation, Desalkylation, Desufuration, Dearylation);
Paraoxon, P-nitrophenol, desethylparathion.
Les OPs peuvent subir une _____________ par la ______________ et produire des métabolites comme _______, _______, ________.
Sulfoxydation;
FMO microsomale;
Sulfone, Sulfoxide, Phorate.
Les OPs sont réduits par la CYP 450 dans le ____________ ou ____________ (________ en _________)
milieu gastrique ou environnement acide;
Parathion en Aminoparathion.
L’hydrolyse est une réaction de ____________ des OPs ayant lieu au niveau du ________, ________ et _________ effectuée par ________ et __________ (__________ en _________)
Détoxification vraie;
Plasma, foie, tube digestif;
Estérase ou amidase;
Parathion en paranitrophenol.
Le ___________est très peu toxiques pour les animaux supérieurs (estérases abondantes) mais très actifs contre les insectes.
Malathion
L’hydrolyse des OPs ______ et _________ est moins rapide.
Thios et amides
Les mécanismes d’action toxique des OPs: ____________, ___________, __________, ___________.
Inhibition des cholinestérases;
Inhibition Neuropathy target esterase (NTE);
Inhibition de la trypsine, chymotrypsine, thrombine, l’élastase (protéines de l’inflammation);
Inhibition d’enzymes impliqués dans le métabolisme du tryptophane : kynurénine formamidase.
La NTE est une enzyme membranaire à fonction ____________.
carboxyl-éstérase
Le rôle physiologique de la NTE est: ______________________.
communication neurones – cellules gliales
Les OP agissent sur NTE par une réaction similaire au _______________ :
_____________________, donnant un ___________________.
processus de vieillissement
modification de la distribution de charge au niveau du site catalytique;
syndrome de dégénérescence nerveuse retardée.
L’ACE est une enzyme ____________trouvée sur les membranes _____________.
granulaire asymétrique;
post-synaptiques
Action Physiologique de l’ACE: ______________, ____________, ________________.
- Liaison de l’acétylcholine par son groupement amine au site anionique de l’ACE d’une part, et à la Serine de l’autre site de fixation d’une autre part;
- Hydrolyse de l’acétylcholine en choline (qui est libérée dans la synapse) et en acétate (qui reste lié à la Serine);
- Libération de l’acétate.
Il existes plusieurs classes d’ACE dont __________ et __________.
ACE E et ACE P
Caractéristiques de ACE E: __________, ___________, ___________, _________, __________, __________, ___________.
- Spécifique de l’acétylcholine;
- Localisation: Synapse nerveuse, neuromusculaire;
- Peu variable;
- Biomarqueur de l’exposition chronique;
- Biomarqueur précoce des effets cholinergiques;
- Bonne corrélation avec la symptomatologie;
- Bonne corrélation avec l’efficacité du traitement.
Caractéristiques de ACE P: __________, ________, _________, ___________, ___________, _____________.
- Non spécifique : Tous les esters synthétiques ou naturels;
- Foie, plasma, sérum;
- Grandes variations 20-25% sans pathologie;
- Biomarqueur précoce : confirmation de l’intox aigue;
- Pas de corrélation;
- Suivi de l’évolution.
Les étapes de l’action des OPs sur les ACEs: ______________, ______________, _________________.
- Liaison covalente de l’OP au site anionique et à la Serine de l’ACE empêchant la fixation de l’acétylcholine;
- Hydrolyse de l’OP et libération du groupement qui était lié au site anionique;
- Inhibition de l’ACE phosphorylée stable et accumulation de l’acétylcholine.
Les facteurs influençant la cinétique d’inhibition des ACEs par les OPs: ______________, ______________
- Affinité du xénobiotique pour l’enzyme ;
- Capacité de phosphorylation.
Les facteurs aggravants une intoxications par les OPs: _________________ et ___________________
- Quantité des enzymes inhibés ;
- Vitesse de la phosphorylation :
o En cas d’exposition chronique, une baisse de 20 % de l’ACE reste
asymptomatique ;
o En cas d’exposition aiguë, une baisse de 20 % de l’ACE donne une
symptomatologie grave.
La régénération ou réactivation des ACEs dépende de _________________.
structure du « groupement basique »
La régénération ou réactivation des ACES est quasi nulle pour ___________ et assez rapide pour ____________.
Paraoxon;
Méthylparaoxon.
Marqueurs de l’Intoxication aux OPs: ________________ et ________________.
- ACE nerveuse, ACE sanguine;
- Le Sarin inhibe 100 % des ACE globulaires et 50 % des ACE plasmatiques.
Le syndrome classique d’une intoxication aigue aux OPs se caractérise par: ________________, _____________, _____________, ________________.
- Le délai d’apparition dépend du taux d’exposition, de la voie d’exposition et de
l’activation hépatique; - Syndrome muscarinique : myosis, bronchoconstriction, hypersalivation, diarrhée, hypersudation et bradycardie;
- Syndrome nicotinique : faiblesse, ataxie, paralysie, hypertension et tachycardie;
- Atteinte du SNC : céphalées, vertiges, convulsions et coma.
Le syndrome retardé se caractérise par: ________, _________, ________, _________.
Ataxie;
paralysie flasque;
Evolution lente;
séquelles neurologique 50 %.
Le syndrome retardé apparait ___ à __ après expositions aux OPs.
10 à 14
L’intoxication chronique aux OPs se caractérise par: ___________, _________, __________, ____________.
- Désensibilisation des récepteurs de l’acétylcholine : diminution de l’effet toxique;
- Effet cumulatif : dû à l’exposition répétée à certains esters : chaque exposition augmente le degré d’inhibition d’ACE jusqu’à l’apparition de symptômes similaires à ceux de l’intoxication aiguë;
- Cancérogenèse : le Dichlorvos est classé par le CIRC dans le groupe 2B.
- Reprotoxicité : altération de la spermatogénèse in vivo (pas de données chez l’homme).
Le traitement symptomatique d’une intoxication aux OPs: ____________, ____________.
- Ventilation, succion des sécrétions respiratoires supérieures;
- Traitement des convulsions et des arythmies ventriculaires.
Le traitement évacuateur d’une intoxication aux OPs: ___________, __________, _____________.
- Lavage gastrique inutile >30 minutes après l’ingestion;
- Charbon activé 1 g/kg/dose, à répéter aux 4 à 6 heures selon les besoins;
-Décontamination oculaire cutanée.
Mécanisme d’action de l’atropine: ______________________________, _____________________.
- Antagonisme compétitif avec l’acétylcholine sur les récepteurs muscarinique (mais pas sur les récepteurs nicotinique) : action anticholinergique;
- Elle peut être donnée précocement si le patient est symptomatique.
Les antidotes des organophosphorés: ______________ et _____________.
Atropine;
Oximes.
Une administration précoce d’atropine doit être éviter car elle peut ____________________.
cacher les signes d’intoxication aux OPs
Mécanismes d’action des oximes: ______________________________.
Régénération de l’ACE : liaison covalente au site anionique de l’ACE et avec le groupement phosphorylé déjà lié à l’ACE jusqu’à hydrolyse de la liaison du groupement phosphoré et libération de l’ACE.
Précautions d’administration des oximes: __________________ et _______________.
- Administration précoce et chez tout patient symptomatique avant l’évolution vers l’irréversibilité « aging »;
-Associer toujours avec l’atropine.
Les limites des oximes: ________________, _______________, ______________, _______________.
o Action sur l’ACE sanguine mais pas l’ACE cérébrale ;
o Pas d’action sur les troubles de conscience en cas d’intoxication massive ;
o Résistance de certains OP (Diméthox) ;
o Insuffisance rénale.
L’utilisation des oximes est très controversée lors de l’intoxication par les ________.
carbamates
Le diagnostic clinique d’intoxication aux OPs repose sur ______________ et ______________.
- Syndrome muscarinique + syndrome nicotinique + atteinte centrale;
- Identification du produit (l’emballage du produit d’origine, nature chimique de la spécialité commerciale).
Le diagnostic biologique d’une intoxication aux OPs repose sur _________________ et ________________.
Détermination de l’activité cholinstérasique;
Détermination de l’activité de NTE.
La détermination de l’activité de NTE est prédictive de ___________ mais ____________.
survenue d’une neuropathie tardive;
difficile à réaliser
Les méthodes de dosage de l’activité cholinstérasique sont ______________ et _______________.
Méthode de VINCENT-SEGONZAC;
Méthode automatisée par polarisation de fluorescence.
Principe de la Méthode Vincent-Segonzac: ___________________________________.
Réaction de l’enzyme (trouvée dans l’échantillon) sur l’acétylcholine ajoutée à 37°C à pH=7.4 pendant 30min,;
Dosage de l’excès d’acétylcholine par l’hydroxylamine, ce qui donne l’acide hydroximique ;
L’acide hydroximique est dosé par spectrophotométrie après ajour du FeCl3 (coloration rouge) à 520 nm.
Principe de la Méthode par polarisation de fluorescence: _____________________________________________________________.
Ajout de l’iodure de S-butyryl- thiocholine et formation du 5-mercapto-2-nitro benzoate jaune en quantité proportionnelle à celle de l’ACE.
Interprétation de l’activité de ACE: _________________________________.
L’évaluation de l’activité se base sur le dosage avant l’exposition au moins 02 fois, séparées par 3 jours. Une diminution de 40 % représente un signe d’alarme.
Le diagnostic toxicologique des intoxication par OPs se base sur ________________ et ________________.
Dosages des organophosphorés et des carbamates (CPG- NPD, FID, MS CCM. HPLC. LC –MS MS), non pratiqué en routine;
Dosages des métabolites.
Le dosage des métabolites des OPs est très utile pour __________________________.
Confirmer une exposition à des OPs ou pour surveiller l’exposition et évaluer les mesures préventives.
Le dosage des métabolites des OPs a des inconvénients: ______________ et _______________.
o Manque de sensibilité, en dehors des intoxications massives ;
o Hydrolyse rapide.
- Le dosage des métabolites urinaires des OPs comme le ___________permet de détecter des _____________ au cours desquelles le ___________________.
p-nitro-phénol;
intoxications chroniques;
taux d’ACE reste normal.
Protection et surveillance des utilisateurs des OPs: __________________ et ____________________.
Informer les agriculteurs et autres professionnels de l’existence de moyens de prévention à utiliser lors de l’épandage de pesticides;
Le calcul de l’exposition théorique des utilisateurs est une condition préalable à l’homologation de nouvelles formulations.
Les carbamates sont des _____________________________.
Sels ou esters de l’acide (methyl ou dimethyl) carbamique : NH2CO2R.
Les carbamates sont utilisés comme ___________, ____________ et _____________.
Insecticides: Aldicarb, Méthomyl, Carbaryl, Carbofuran;
Herbicides;
Fongicides.
Ester simple de l’acide carbamique sont des composés ___________.
instables
Esters substitué de l’acide carbamique sont des composés ___________.
stables
Dithiocarbamate est __________________, _________________, ________________.
- Carbamate ou les 2 atomes « O » sont substitués par 2 atomes « S »;
- Utilisation : - Fongicides - Molécule de base pour synthèse des herbicides Chélateur (intoxication Cd);
- Décomposition lente par la chaleur et la lumière en produits toxique Ethylène thio-urée cancérigène.
Les carbamates diffèrent sur le plan toxicocinétiquedes OPs par: ____________________ et ____________________.
- Pas d’accumulation CEH des métabolites après exposition par voie orale et élimination par bile en 48h;
- Métabolisme rapide: oxydation, décarbamylation, conjugaison.
