Métabolisme des xénobiotiques Flashcards
Les réactions métaboliques sont catalysées par des enzymes et sont ___________.
irréversibles
La principale fonction des biotransformations est de rendre ___________des molécules lipophiles afin d’en favoriser l’________________.
hydrosolubles
élimination de l’organisme
Les molécules lipophiles sont soit _____________ soit ___________.
excrétées directement par voie biliaire.
biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire.
D’une manière générale, les métabolites d’un xénobiotique est ________.
moins toxique
Il arrive à ce que le métabolite d’un xénobiotique soit plus toxique et avoir des propriétés différentes en étant par exemple un ___________________.
antagoniste du médicament lui-même
Lorsque le médicament est inactif et que son métabolite est actif, il s’agit d’une ____________.
« prodrogue »
Le ___________ est une prodrogue du ganciclovir.
valganciclovir
Les biotransformations des médicaments sont surtout _________ et __________même s’il existe aussi, mais de façon assez rare, des métabolismes _________, _________ et _________.
hépatiques et intestinales
pulmonaires, rénaux, plasmatiques
On distingue deux types de biotransformations, classées en _______ et _______.
Phase I
Phase II
Les principaux sites de biotransformation sont: _________, _________, ________, _________.
Foie.
Muqueuse intestinale.
Poumons.
Reins.
Le principal site de biotransformation est situé au niveau __________.
hépatique
L’élément fondamental du système enzymatique hépatique de biotransformation est le _____________comprenant de nombreuses ____________.
cytochrome P450
isoenzymes
L’activité métabolique de la muqueuse intestinale est la ________ plus importante .
deuxième
La faiblesse de l’activité métabolique pulmonaire est due au fait que le débit cardiaque transportant les xénobiotiques _________________________.
ne perfuse pas directement les cellules contenant les cytochromes
Les systèmes enzymatiques impliqués dans les réactions de phase I sont essentiellement situés dans le ____________________.
réticulum endoplasmique
Les systèmes des enzymes de conjugaison de phase II sont principalement dans le ___________.
cytosol
Les réactions de phase I sont dites de _____________.
fonctionnalisation
Les principales réactions de fonctionnalisation: ____________, ___________, ____________.
Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Les systèmes enzymatiques principaux caractérisant l’oxydation sont _____________ et ______________.
Cytochrome P-450.
NADPH-Cytochrome P-450 réductase.
Le principe générale de l’oxydation: ____________________.
Un atome d’oxygène moléculaire est réduit et l’autre est incorporé dans le substrat.
Les types d’oxydation sont: _______________ et ___________________.
Oxydation microsomale.
Oxydation non-microsomale.
Le Cytochrome P450 est nommé en fonction de son __________________ lorsqu’il est complexé avec du ________________.
absorption de la lumière à 450 nm
monoxyde de carbone
Le Cytochrome P450 est une _________ contenant un atome de ____ alternant entre les états _______ et _________.
hémoprotéine
fer
ferreux (Fe2+)
Ferrique (Fe3+)
Chez les humains, il y a __familles de gènes du cytochrome P450 reparties en __ sous-familles.
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Le Cycle catalytique de la CYP450 comprend cinq étapes: ____________, ___________, ___________, ____________, ___________.
01- Combinaison de l’état oxydé du CYP450 (Fe3+) avec le substrat du médicament pour former un complexe binaire ;
02- Réduction du complexe oxydé par la NADPH-CYP450 réductase ;
03- Réduction de l’oxygène moléculaire par la NADPH- CYP450 réductase et formation d’un complexe activé entre le CYP450 et le substrat ;
04- Transfert d’un oxygène activé au substrat médicament formant le produit oxygéné ;
05- Dissociation et libération du produit.
Les réactions dépendantes des monooxygénases dépendantes du FAD suivent le même schéma que les CYP450 sauf _____________________.
l’oxygène s’effectue avant la fixation du substrat
Les réactions dépendantes des monooxygénases dépendantes du FAD ont comme cofacteur ________ et _______.
NADH
NADPH
Les monooxygénases dépendantes du FAD sont situé dans _________________ et se concentre principalement au niveau du _______, avec des concentrations réduites dans les ______ et _______.
réticulum endoplasmique lisse
foie
intestin et poumons
Exemples de réactions d’oxydation microsomale: __________, _________, __________, __________, ___________, ___________.
- Oxydation aliphatique.
- Hydroxylation.
- Epoxydation.
- Désalkylation.
- Désamination.
- S-oxydation.
Exemples d’oxydation aliphatique: ___________ et ___________.
▪ Alcools → aldéhydes.
▪ Amines tertiaires → Composés N-oxydés.
Exemple d’hydroxylation: ______________ et ______________.
▪ Composés aromatiques → Époxydes (toxiques) → Phénols (exemple du Benzène)
▪ N-hydroxylation : Amines primaires/Amides/Hydrazines → Hydroxylamines
(R-NHOH) (exemple de l’Aniline).
Exemple d’Époxydation: ___________.
Aldrines → Dieldrines
Exemples de Désalkylation: __________, ___________, ____________.
▪ N-désalkylation : (exemple de la Caféine en Paraxanthine)
R − NH − CH3 ⟶ R − NH2 + HCHO
▪ O-désalkylation :
R − O − CH3 ⟶ R − OH + HCHO
▪ S-désalkylation : (6-méthylthiopurine en 6-Mercaptopurine )
R − S − CH3 ⟶ R − SH + HCHO
Exemple de désamination: _________________.
Amines → Cétones (exemple de l’Amphétamine)
Exemple de S-oxydation: _____________.
:Composés soufrés → Sulfoxides (exemple de la Phénothiazine)
Oxydation non microsomale - Oxydation des amines
Enzymes impliquées: ________________________.
Réactions: ______________________.
Exemple: ________________.
Enzymes impliquées: Monoamine oxydase (MAO) présente dans les mitochondries, Diamine oxydase qui est une enzyme soluble.
Réactions: Oxydation de toutes les classes d’amine en aldéhyde.
Exemple: 5-hydroxytryptamine (sérotonine)
Oxydation non microsomale - Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes
Enzymes impliquées: ________________________.
Réactions: ______________________.
Exemple: ________________.
Enzymes impliquées: Alcool déshydrogénase (ADH) ; Aldéhyde déshydrogénase (ALDH).
Réactions: Transformation de l’alcool en aldéhyde puis en acide carboxylique.
Exemple: Ethanol.
Les oxydations non microsomales comportent: _____________, ____________, _____________, ____________.
Oxydation des amines.
Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes.
Aromatisation des alicycliques.
Oxydation des dihydrodiols.
Les systèmes enzymatiques du réticulum endoplasmique hépatique réduisent les ________________________ en ________.
composés aromatiques nitrés et azoïques
amines
Les deux systèmes enzymatiques réducteurs sont constitués de ____________ayant le ___ comme groupement prosthétique.
flavoprotéines
FAD
Il est probable que des enzymes microsomiques comme la ______________réduisent le FAD en FADH2 qui lui même réduit __________________le substrat.
NADPH2 Cytochrome C réductase
non enzymatiquement
Réduction du FAD en FADH2 par la NADPH2 cytochrome C réductase: _________________________.
NADPH2 + FAD =====================> FADH2 + NADP
NADPH2 Cyt C Réductase
Réduction du substrat par le FADH2 produit : ________________________.
3FADH2 + RNO2 → 3FAD + RNH2 + 2H2O
Principales réactions de réduction: __________, ____________, ____________.
o Azo-réduction : Imine → Amine ;
o Nitro-réduction : Nitrite → Amine ;
o Carbonyl-réduction : Cétone → Alcool.
Les toxiques contenant des liaisons sensibles à l’hydrolyse sont essentiellement ________, _______, _________.
Esters.
Amides.
Composées phosphorés.
Les ________ sont les principales enzymes d’hydrolyse qu’on retrouve au niveau du ________.
estérases
cytosol
Les estérases retrouvées dans le cytosol sont: __________, _________, _________.
o Arylestérase : hydrolyse des esters aromatiques ;
o Cholinestérase : hydrolyse des esters dont le résidu est un alcool ;
o Amidases : ne peuvent pas être classées en fonction de leur spécificité pour le
substrat.
Les principales réactions d’hydrolyse sont ________________ et ______________.
o Hydrolyse des esters : Ester → Acide carboxylique + Alcool primaire ;
o Hydrolyse des amides : Amide → Acide carboxylique + Ammoniac.
Les réactions de phase I donnent des groupements fonctionnels type ____, ____, ____ et ______reconnus par des _____________ qui catalysent des réactions de ____________ donnant des composés plus ____________.
OH, NH2, SH, COOH
transférases spécifiques
conjugaison
hydrophiles
Les principales réactions de conjugaison sont celles qui impliquent _______, _______, ________, _________, _________, __________.
acide glucuronique (glucuronoconjugaison)
glycine (glycoconjugaison)
ion sulfate (sulfoconjugaison)
ion acétate (acétylation)
groupement méthyl (méthylation)
glutathion
La forme de conjugaison la plus courante et la plus importante est _______________.
Glucuronoconjugaison
L’enzyme catalysant la glucuronoconjugaison est _____________________ et son coenzyme est _______________.
UDP-glucuronyltransférase (uridine diphosphate glucuronyl transférase).
Acide Uridine-5’-DiPhospho-D-Glucuronique (UDPGA).
L’UDP-glucuronyltransférase est localisée au niveau du _______________ au niveau du _______ et accessoirement ________, _____ et ____
réticulum endoplasmique
foie
rein, intestin et peau
L’UDPGT favorise la fixation d’un __________ sur un atome de ____, ____ ou ____ d’une molécule.
acide glucuronique
O, N , S
__________ et __________sont deux exemples de médicaments glucuronoconjugués.
Morphine
Paracétamol
Exemples de Composés glucuronides: ______________, ______________, ________________.
o O-glucuronides : phénols, alcools (Dichloroéthanol), acides carboxyliques et hydroxylamines ;
o N-glucuronides : dérivés aminés aromatiques (Aniline), amides et composés azotés hétérocycliques ;
o S-glucuronides : groupements thiols (Thiopental).
La sulfoconjugaison est catalysée par des ________________ retrouvées au niveau du ________.
sulfo-transférases (ST)
cytosol
Le coenzyme du sulfotransférase est ____________.
3-PhosphoAdénosine-5’-PhosphoSulfate (PAPS)
Les groupes fonctionnels nécessaires pour la formation de sulfates sont: __________, __________, __________, __________.
phénols
alcools aliphatiques
amines aromatiques
acides carboxyliques
Le principe de la sulfoconjugaison est _______________.
transfert du sulfate sur une molécule substrat
Exemples de molécules subissant une sulfoconjugaison: ____________ et ___________.
Paracétamol
Phénol
La méthylation est catalysée par des _______________.
méthyltransférases
Le coenzyme de la méthylation est ______________.
S-adénosylméthionine (SAM).
Le principe de la méthylation est le_________________________.
transfert d’un groupement méthyl sur une molécule substrat
La méthylation n’est pas la voie majoritaire de biotransformation des toxiques, en raison de la _______________________________ , et de plus ___________________________.
- Plus grande disponibilité en UDPGA pour former des glucuronides.
- Les produits méthylés ne sont pas nécessairement plus hydrosolubles.
Exemples de réactions de méthylation ________________ et ________________.
Acide arsénique.
Catécholamines.
La méthylation des catécholamines se fait ainsi: __________________________.
transfert d’un méthyl grâce à la Catéchol-O-Méthyl-Transférase (COMT)
L’acétylation implique le transfert de groupements __________sur des _____________, des ___________, des _____________, des ____________et certaines _______________.
acétylés
amines aromatiques primaires
hydrazines
hydrazides
sulfamides
amines aliphatiques primaires
L’enzyme de l’acétylation est _______________ avec son coenzyme ____________.
N-Acétyl-transférase (NAT)
Acétyl-CoA
Dans certains cas, comme pour l’Isoniazide, l’acétylation provoque une _____________ de l’amine et _____________.
diminution de la solubilité
augmente sa toxicité
Dans certains cas, comme pour l’__________, l’acétylation provoque une diminution de la solubilité de l’amine et augmente sa toxicité.
Isoniazide
Le principe de l’acétylation est _______________________ décrit dans la formule suivante.
transfert de groupements acétylés sur des molécules substrats
R − NH2 + CH3 − CO − S − CoA ================ > R − NH − CO − CH3 + SH − CoA
NAT
La Conjugaison Mercapturique est catalysée par _________________.
Acide mercapturique (N-Acétyl-Cystéine)
La Conjugaison Mercapturique concerne: ___________ et ____________.
o Métaux thioloprives : Pb, Cu, As, Cd.
o Hydrocarbures aromatiques halogénés ou nitrés : Bromo-benzène.
La conjugaison avec le glycocolle est une des réactions principales du métabolisme des _____________.
acides biliaires
L’acide benzoïque est un produit résultant du métabolisme de nombreux xénobiotiques. Après conjugaison avec le glycocolle, il donne l’_____________.
acide hippurique
La coenzyme de la Glycoconjugaison est _____________.
glycocolle
La conjugaison avec le glutathion est catalysée par le _______________localisé au niveau de ________________ ou dans le _____________.
glutathion transférase
réticulum endoplasmique
cytoplasme
Les substances qui sont conjugués par le glutathion sont : __________, _________, __________, ___________.
Composées aromatiques: hydrocarbures polycycliques généralement après leur oxydation en dérivés époxydes.
Dérivés halogénés aliphatiques: iodures de méthyle, bromure d’éthyle.
Dérivés halogénés aromatiques: bromobenzène.
Epoxydes.
Dans l’________________ le taux de glutathion est profondément diminué et les réactions de conjugaison sont beaucoup plus difficiles.
alcoolisme chronique
La fonction du glutathion, qui est __________ est de réagir avec les métabolites ___________et de prévenir ainsi leurs effets nocifs sur les cellules.
nucléophile
électrophiles
L’exposition à de grandes quantités de ces produits réactifs peut __________ la quantité de glutathion disponible et provoquer des ___________________.
diminuer
effets toxiques marqués
La conjugaison à la glycine se fait en deux étapes: _________________ et ________________.
- Activation du substrat par le CoA avec consommation d’ATP.
- Transfert d’un groupement acyle sur la glycine.
L’enzyme intervenant dans la conjugaison à la glycine est ______________.
Acyl transférase
____________ est un substrat de la conjugaison à la glycine.
acides carboxyliques
Conjugaison au soufre
Enzyme: _____________.
Coenzyme: __________.
Substrat: ____________.
Enzyme: Rhodanèse (mitochondries).
Coenzyme: Thiosulfate (S2O3 2-).
Substrat: Cyanides (formant des thiocyanates : SCN-).
Conséquences de la Biotransformation: ______________, _____________, _______________.
- Réduction de la toxicité des xénobiotiques (exemple de la transformation des Cyanures en thiocyanates) ;
- Accélération de l’excrétion des xénobiotiques (obtention d’un composé plus polaire, plus hydrophile favorisant donc son excrétion rénale);
- Bioactivation : donnant des composés plus toxiques.
Facteurs Influençant la Biotransformation: ___________________ et __________________.
- Polymorphismes génétiques des enzymes ;
- Facteurs physiopathologiques comme l’âge, le sexe, la grossesse, la nutrition, les pathologies.
