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Métabolisme des xénobiotiques Flashcards

1
Q

Les réactions métaboliques sont catalysées par des enzymes et sont ___________.

A

irréversibles

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Q

La principale fonction des biotransformations est de rendre ___________des molécules lipophiles afin d’en favoriser l’________________.

A

hydrosolubles
élimination de l’organisme

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3
Q

Les molécules lipophiles sont soit _____________ soit ___________.

A

excrétées directement par voie biliaire.
biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire.

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4
Q

D’une manière générale, les métabolites d’un xénobiotique est ________.

A

moins toxique

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5
Q

Il arrive à ce que le métabolite d’un xénobiotique soit plus toxique et avoir des propriétés différentes en étant par exemple un ___________________.

A

antagoniste du médicament lui-même

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6
Q

Lorsque le médicament est inactif et que son métabolite est actif, il s’agit d’une ____________.

A

« prodrogue »

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7
Q

Le ___________ est une prodrogue du ganciclovir.

A

valganciclovir

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8
Q

Les biotransformations des médicaments sont surtout _________ et __________même s’il existe aussi, mais de façon assez rare, des métabolismes _________, _________ et _________.

A

hépatiques et intestinales
pulmonaires, rénaux, plasmatiques

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9
Q

On distingue deux types de biotransformations, classées en _______ et _______.

A

Phase I
Phase II

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10
Q

Les principaux sites de biotransformation sont: _________, _________, ________, _________.

A

Foie.
Muqueuse intestinale.
Poumons.
Reins.

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11
Q

Le principal site de biotransformation est situé au niveau __________.

A

hépatique

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12
Q

L’élément fondamental du système enzymatique hépatique de biotransformation est le _____________comprenant de nombreuses ____________.

A

cytochrome P450
isoenzymes

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13
Q

L’activité métabolique de la muqueuse intestinale est la ________ plus importante .

A

deuxième

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14
Q

La faiblesse de l’activité métabolique pulmonaire est due au fait que le débit cardiaque transportant les xénobiotiques _________________________.

A

ne perfuse pas directement les cellules contenant les cytochromes

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15
Q

Les systèmes enzymatiques impliqués dans les réactions de phase I sont essentiellement situés dans le ____________________.

A

réticulum endoplasmique

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16
Q

Les systèmes des enzymes de conjugaison de phase II sont principalement dans le ___________.

A

cytosol

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17
Q

Les réactions de phase I sont dites de _____________.

A

fonctionnalisation

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18
Q

Les principales réactions de fonctionnalisation: ____________, ___________, ____________.

A

Oxydation
Réduction
Hydrolyse

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19
Q

Les systèmes enzymatiques principaux caractérisant l’oxydation sont _____________ et ______________.

A

Cytochrome P-450.
NADPH-Cytochrome P-450 réductase.

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20
Q

Le principe générale de l’oxydation: ____________________.

A

Un atome d’oxygène moléculaire est réduit et l’autre est incorporé dans le substrat.

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21
Q

Les types d’oxydation sont: _______________ et ___________________.

A

Oxydation microsomale.
Oxydation non-microsomale.

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22
Q

Le Cytochrome P450 est nommé en fonction de son __________________ lorsqu’il est complexé avec du ________________.

A

absorption de la lumière à 450 nm
monoxyde de carbone

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23
Q

Le Cytochrome P450 est une _________ contenant un atome de ____ alternant entre les états _______ et _________.

A

hémoprotéine
fer
ferreux (Fe2+)
Ferrique (Fe3+)

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24
Q

Chez les humains, il y a __familles de gènes du cytochrome P450 reparties en __ sous-familles.

A

18
43

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25
Le Cycle catalytique de la CYP450 comprend cinq étapes: ____________, ___________, ___________, ____________, ___________.
01- Combinaison de l’état oxydé du CYP450 (Fe3+) avec le substrat du médicament pour former un complexe binaire ; 02- Réduction du complexe oxydé par la NADPH-CYP450 réductase ; 03- Réduction de l’oxygène moléculaire par la NADPH- CYP450 réductase et formation d’un complexe activé entre le CYP450 et le substrat ; 04- Transfert d’un oxygène activé au substrat médicament formant le produit oxygéné ; 05- Dissociation et libération du produit.
26
Les réactions dépendantes des monooxygénases dépendantes du FAD suivent le même schéma que les CYP450 sauf _____________________.
l’oxygène s’effectue avant la fixation du substrat
27
Les réactions dépendantes des monooxygénases dépendantes du FAD ont comme cofacteur ________ et _______.
NADH NADPH
28
Les monooxygénases dépendantes du FAD sont situé dans _________________ et se concentre principalement au niveau du _______, avec des concentrations réduites dans les ______ et _______.
réticulum endoplasmique lisse foie intestin et poumons
29
Exemples de réactions d’oxydation microsomale: __________, _________, __________, __________, ___________, ___________.
* Oxydation aliphatique. * Hydroxylation. * Epoxydation. * Désalkylation. * Désamination. * S-oxydation.
30
Exemples d'oxydation aliphatique: ___________ et ___________.
▪ Alcools → aldéhydes. ▪ Amines tertiaires → Composés N-oxydés.
31
Exemple d'hydroxylation: ______________ et ______________.
▪ Composés aromatiques → Époxydes (toxiques) → Phénols (exemple du Benzène) ▪ N-hydroxylation : Amines primaires/Amides/Hydrazines → Hydroxylamines (R-NHOH) (exemple de l’Aniline).
32
Exemple d'Époxydation: ___________.
Aldrines → Dieldrines
33
Exemples de Désalkylation: __________, ___________, ____________.
▪ N-désalkylation : (exemple de la Caféine en Paraxanthine) R − NH − CH3 ⟶ R − NH2 + HCHO ▪ O-désalkylation : R − O − CH3 ⟶ R − OH + HCHO ▪ S-désalkylation : (6-méthylthiopurine en 6-Mercaptopurine ) R − S − CH3 ⟶ R − SH + HCHO
34
Exemple de désamination: _________________.
Amines → Cétones (exemple de l’Amphétamine)
35
Exemple de S-oxydation: _____________.
:Composés soufrés → Sulfoxides (exemple de la Phénothiazine)
36
*Oxydation non microsomale - Oxydation des amines* Enzymes impliquées: ________________________. Réactions: ______________________. Exemple: ________________.
Enzymes impliquées: Monoamine oxydase (MAO) présente dans les mitochondries, Diamine oxydase qui est une enzyme soluble. Réactions: Oxydation de toutes les classes d'amine en aldéhyde. Exemple: 5-hydroxytryptamine (sérotonine)
37
*Oxydation non microsomale - Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes* Enzymes impliquées: ________________________. Réactions: ______________________. Exemple: ________________.
Enzymes impliquées: Alcool déshydrogénase (ADH) ; Aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Réactions: Transformation de l’alcool en aldéhyde puis en acide carboxylique. Exemple: Ethanol.
38
Les oxydations non microsomales comportent: _____________, ____________, _____________, ____________.
Oxydation des amines. Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes. Aromatisation des alicycliques. Oxydation des dihydrodiols.
39
Les systèmes enzymatiques du réticulum endoplasmique hépatique réduisent les ________________________ en ________.
composés aromatiques nitrés et azoïques amines
40
Les deux systèmes enzymatiques réducteurs sont constitués de ____________ayant le ___ comme groupement prosthétique.
flavoprotéines FAD
41
Il est probable que des enzymes microsomiques comme la ______________réduisent le FAD en FADH2 qui lui même réduit __________________le substrat.
NADPH2 Cytochrome C réductase non enzymatiquement
42
Réduction du FAD en FADH2 par la NADPH2 cytochrome C réductase: _________________________.
NADPH2 + FAD =====================> FADH2 + NADP NADPH2 Cyt C Réductase
43
Réduction du substrat par le FADH2 produit : ________________________.
3FADH2 + RNO2 → 3FAD + RNH2 + 2H2O
44
Principales réactions de réduction: __________, ____________, ____________.
o Azo-réduction : Imine → Amine ; o Nitro-réduction : Nitrite → Amine ; o Carbonyl-réduction : Cétone → Alcool.
45
Les toxiques contenant des liaisons sensibles à l'hydrolyse sont essentiellement ________, _______, _________.
Esters. Amides. Composées phosphorés.
46
Les ________ sont les principales enzymes d'hydrolyse qu'on retrouve au niveau du ________.
estérases cytosol
47
Les estérases retrouvées dans le cytosol sont: __________, _________, _________.
o Arylestérase : hydrolyse des esters aromatiques ; o Cholinestérase : hydrolyse des esters dont le résidu est un alcool ; o Amidases : ne peuvent pas être classées en fonction de leur spécificité pour le substrat.
48
Les principales réactions d'hydrolyse sont ________________ et ______________.
o Hydrolyse des esters : Ester → Acide carboxylique + Alcool primaire ; o Hydrolyse des amides : Amide → Acide carboxylique + Ammoniac.
49
Les réactions de phase I donnent des groupements fonctionnels type ____, ____, ____ et ______reconnus par des _____________ qui catalysent des réactions de ____________ donnant des composés plus ____________.
OH, NH2, SH, COOH transférases spécifiques conjugaison hydrophiles
50
Les principales réactions de conjugaison sont celles qui impliquent _______, _______, ________, _________, _________, __________.
acide glucuronique (glucuronoconjugaison) glycine (glycoconjugaison) ion sulfate (sulfoconjugaison) ion acétate (acétylation) groupement méthyl (méthylation) glutathion
51
La forme de conjugaison la plus courante et la plus importante est _______________.
Glucuronoconjugaison
52
L'enzyme catalysant la glucuronoconjugaison est _____________________ et son coenzyme est _______________.
UDP-glucuronyltransférase (uridine diphosphate glucuronyl transférase). Acide Uridine-5’-DiPhospho-D-Glucuronique (UDPGA).
53
L'UDP-glucuronyltransférase est localisée au niveau du _______________ au niveau du _______ et accessoirement ________, _____ et ____
réticulum endoplasmique foie rein, intestin et peau
54
L'UDPGT favorise la fixation d'un __________ sur un atome de ____, ____ ou ____ d'une molécule.
acide glucuronique O, N , S
55
__________ et __________sont deux exemples de médicaments glucuronoconjugués.
Morphine Paracétamol
56
Exemples de Composés glucuronides: ______________, ______________, ________________.
o O-glucuronides : phénols, alcools (Dichloroéthanol), acides carboxyliques et hydroxylamines ; o N-glucuronides : dérivés aminés aromatiques (Aniline), amides et composés azotés hétérocycliques ; o S-glucuronides : groupements thiols (Thiopental).
57
La sulfoconjugaison est catalysée par des ________________ retrouvées au niveau du ________.
sulfo-transférases (ST) cytosol
58
Le coenzyme du sulfotransférase est ____________.
3-PhosphoAdénosine-5’-PhosphoSulfate (PAPS)
59
Les groupes fonctionnels nécessaires pour la formation de sulfates sont: __________, __________, __________, __________.
phénols alcools aliphatiques amines aromatiques acides carboxyliques
60
Le principe de la sulfoconjugaison est _______________.
transfert du sulfate sur une molécule substrat
61
Exemples de molécules subissant une sulfoconjugaison: ____________ et ___________.
Paracétamol Phénol
62
La méthylation est catalysée par des _______________.
méthyltransférases
63
Le coenzyme de la méthylation est ______________.
S-adénosylméthionine (SAM).
64
Le principe de la méthylation est le_________________________.
transfert d’un groupement méthyl sur une molécule substrat
65
La méthylation n’est pas la voie majoritaire de biotransformation des toxiques, en raison de la _______________________________ , et de plus ___________________________.
- Plus grande disponibilité en UDPGA pour former des glucuronides. - Les produits méthylés ne sont pas nécessairement plus hydrosolubles.
66
Exemples de réactions de méthylation ________________ et ________________.
Acide arsénique. Catécholamines.
67
La méthylation des catécholamines se fait ainsi: __________________________.
transfert d’un méthyl grâce à la Catéchol-O-Méthyl-Transférase (COMT)
68
L’acétylation implique le transfert de groupements __________sur des _____________, des ___________, des _____________, des ____________et certaines _______________.
acétylés amines aromatiques primaires hydrazines hydrazides sulfamides amines aliphatiques primaires
69
L'enzyme de l'acétylation est _______________ avec son coenzyme ____________.
N-Acétyl-transférase (NAT) Acétyl-CoA
70
Dans certains cas, comme pour l’Isoniazide, l’acétylation provoque une _____________ de l’amine et _____________.
diminution de la solubilité augmente sa toxicité
71
Dans certains cas, comme pour l’__________, l’acétylation provoque une diminution de la solubilité de l’amine et augmente sa toxicité.
Isoniazide
72
Le principe de l'acétylation est _______________________ décrit dans la formule suivante.
transfert de groupements acétylés sur des molécules substrats R − NH2 + CH3 − CO − S − CoA ================ > R − NH − CO − CH3 + SH − CoA NAT
73
La Conjugaison Mercapturique est catalysée par _________________.
Acide mercapturique (N-Acétyl-Cystéine)
74
La Conjugaison Mercapturique concerne: ___________ et ____________.
o Métaux thioloprives : Pb, Cu, As, Cd. o Hydrocarbures aromatiques halogénés ou nitrés : Bromo-benzène.
75
La conjugaison avec le glycocolle est une des réactions principales du métabolisme des _____________.
acides biliaires
76
L’acide benzoïque est un produit résultant du métabolisme de nombreux xénobiotiques. Après conjugaison avec le glycocolle, il donne l’_____________.
acide hippurique
77
La coenzyme de la Glycoconjugaison est _____________.
glycocolle
78
La conjugaison avec le glutathion est catalysée par le _______________localisé au niveau de ________________ ou dans le _____________.
glutathion transférase réticulum endoplasmique cytoplasme
79
Les substances qui sont conjugués par le glutathion sont : __________, _________, __________, ___________.
Composées aromatiques: hydrocarbures polycycliques généralement après leur oxydation en dérivés époxydes. Dérivés halogénés aliphatiques: iodures de méthyle, bromure d’éthyle. Dérivés halogénés aromatiques: bromobenzène. Epoxydes.
80
Dans l’________________ le taux de glutathion est profondément diminué et les réactions de conjugaison sont beaucoup plus difficiles.
alcoolisme chronique
81
La fonction du glutathion, qui est __________ est de réagir avec les métabolites ___________et de prévenir ainsi leurs effets nocifs sur les cellules.
nucléophile électrophiles
82
L'exposition à de grandes quantités de ces produits réactifs peut __________ la quantité de glutathion disponible et provoquer des ___________________.
diminuer effets toxiques marqués
83
La conjugaison à la glycine se fait en deux étapes: _________________ et ________________.
- Activation du substrat par le CoA avec consommation d’ATP. - Transfert d’un groupement acyle sur la glycine.
84
L'enzyme intervenant dans la conjugaison à la glycine est ______________.
Acyl transférase
85
____________ est un substrat de la conjugaison à la glycine.
acides carboxyliques
86
*Conjugaison au soufre* Enzyme: _____________. Coenzyme: __________. Substrat: ____________.
Enzyme: Rhodanèse (mitochondries). Coenzyme: Thiosulfate (S2O3 2-). Substrat: Cyanides (formant des thiocyanates : SCN-).
87
Conséquences de la Biotransformation: ______________, _____________, _______________.
- Réduction de la toxicité des xénobiotiques (exemple de la transformation des Cyanures en thiocyanates) ; - Accélération de l’excrétion des xénobiotiques (obtention d’un composé plus polaire, plus hydrophile favorisant donc son excrétion rénale); - Bioactivation : donnant des composés plus toxiques.
88
Facteurs Influençant la Biotransformation: ___________________ et __________________.
- Polymorphismes génétiques des enzymes ; - Facteurs physiopathologiques comme l’âge, le sexe, la grossesse, la nutrition, les pathologies.

Toxicologie (24 decks)

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