neoplasia - agentes carcinogênicos Flashcards
Grupos gerais de agentes carcinôgenos
1- químicos
2- energia radioativa
3- vírus oncogênicos e alguns micróbios
A iniciação
- Indução de certas mutações irreversíveis no genoma. Exposição a dose suficiente de agentes carcinogênicos. A iniciação isoladamente não é suficiente para gerar tumor. Não são céls transformadas (sem autonomia de crescimento)
- Todos agentes iniciadores são eletrófilos (possuem átomos deficientes em e-) altamente reativos que podem reagir com sítios nucleofílicos (ricos em e-) nas céls.
- Subst iniciadoras > ação direta x indireta
A promoção (promotores)
- Promotores podem induzir o surgimento de tumores nas céls iniciadas, aumentando proliferação destas(aumentando mutações), mas eles não são tumorigênicos por sí mesmo > não afetam DNA / Efeito curto e reversível
Carcinógenos ação direta
- Não requerem conversão metabólica para se tornare carcinogênicos.
- ALQUILANTES > b-propiolactona/ dimetil sulfato/ diepoxibutano/ medicamentos contra CA > ciclofosfamida, clorambucil, nitrosureias, bussulfan > chance de desenvolver leucemias e linfomas
- ACILANTES > 1-acetil-imidazol/ cloreto de dimetil-carbamila
Carcinógenos ação indireta
Requerem conversão metabólica (através de oxidase citoc P450). Carcinógeno final > hidrocarbonetos policíclicos
- HIDROCARBONETOS AROMÁTICOS, HETEROCÍCLICOS E POLICÍCLICOS > Derivam da combustão incompleta do carvão mineral, petróleo, tabaco
- AFLATOXINA B > fungos Aspergillus (contamina cereais)
Alvos dos carcinógenos químicos
- DNA (maioria)
- Induz mudanças por alteração da sequência, as que sofrem tais danos em oncogenes e genes supressores (RAS e p53) podem gerar CA
- alterações não corrigidas no DNA são as primeiras etapas essenciais na iniciação
Carcinogênese por Radiação > RAIOS UV
- Raios UV /radiação ionizante/ Radiação particulada
- Dentre os UV, o UVB induz CA de pele.
- Maior risco em pessoas claras/ Locais de ampla exposição ao sol (linha equador)
- Ca-n melanoma > exposições acumuladas
- Ca melanoma > intensas exposições intermitentes (banhos de sol)
- Induz dímeros de pirimidina > reparo atraves de excisão de nucleotídeos. Com exposição excessiva, mec de correção ficam insuficientes
Carcinogênese por Radiação > RADIAÇÃO IONIZANTE
- Fontes eletromagnéticas (raio X) e particuladas (@, b ou nêutrons)
- Pode induzir mutações em DNA direta ou indiretamente
- Hierarquia em seres humanos de vulnerabilidade
>leucemias mieloides e CA tireoide em crianças
>CA mama e pulmão
>pele, ossos, intestino
Carcinogênese Microbiana
- vírus oncogênicos
- H.pylori causa bacteriana de malignidades gástricas
- HTLV-1
- HPV
- EBV
HTLV-1 (RNA)
- Leucemia/ linfomas de cél T endêmico japão e caribe
- Tropismo por TCD4; Infecção por transmissão de céls infectadas
- Leucemia > 3 a 5% dos indiv infectados
- Proliferação de LT resultantes + instabilidade genômica > surgimento de população neoplásica monoclonal
- gene Tax no seu genoma > estimula transcrição do RNA viral + altera transcrição de diversos genes da cél hospedeira e interage com prot sinalizadoras dela. Gera > aumento replicação/ instabilidade genômica/ regula apoptose
Vírus oncogênicos de DNA
- Interagem com genoma cél hospedeira > formando associação estável
- HPV
- Epstein-Barr (EPB)
- HBV e HCV
HPV (Papilomas vírus humano)
- HPV 1,2,4 e 7 > papilomas escamosas benignas(verrugas) > Genoma viral n integrado (permanece como epissoma)/ Integração essencial para oncogênese
- Verrugas genitais com baixo pot maligno > 6 e 11
- CA cervical de céls escamosas > Maior risco 16 e 18/ Em CA cervicais associados a HPV tem-se integração aleatória dos genomas virais para dentro do DNA da cél hosp
- Potencial oncogenico do HPV explicado pela atv de 2 prot > E6 que medeia degradação de p53 e estimula TERT (subun catalítica da telomerase > imortalização)/ E7 promove progressão no ciclo celular inibindo p21 gerando aumento de ciclinas
EBV (Epstein-Barr)
- Infecta LB e ept orofaríngeo
- Imortaliza LB > capacidade de proliferação indefinida
- prot de memb do EBV, a LMP-1 ativa vias de NK-kB e JAK/STAT que promove proliferação e sobrevivência de LB
- outro gene do HBV > EBNA-2 > transativação de ciclinas e SRC
- Imunossupressão é a chave para a oncogênese por EBV
> LINFOMA DE BURKITT > tumor de LB associado a translocações/ Não necessariamente associado ao EBV/ Mais chance de associação em imunossuprimidos
> CARCINOMA NASOFARÍNGEO > Genoma do EBV encontrado em todos
HBV e HCV
- 70 a 85% dos carcinomas hepatocelulares
- mec multifatorial > efeito dominante é a inflamação crônica imunologicamente mediada > leva a lesão hepática e hiperplasia compensatória > sujeita a agentes carcinogênicos
- céls imunes ativadas produzem ERO (mutagênicos)
- HBV > codifica elemento regulador (HBx) > inativa p53 + ativa e causa transcrição de proto-oncogenes
H. pylori
- sem consequencias na maioria dos infectados
- 3% > carcinomas gástricos > inflamação crônica prolongada
- adenocarcinomas e linfomas gástricos
- LINFOMAS > céls T reativas a H.pilory estimulam proliferação policlonal de LB > podem acumular mutações
Generalidades resposta imune ao CA
- vigilância imunológica em imunocomprometido
- imunoeditoração do CA
- Ag tumorais apresentados por MHC-1
- hiperexpressão de proteinas membrana normais
- Ag tumorais incluem Ag oncofetais e Ag específicos de linhagem
Caquexia
- aspecto clínico da neoplasia
- perda de gordura corporal e massa magra progressiva
- taxa metabólica basal elevada + evidências de inflamação sistêmica
- acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia > causadas pela liberação de fatores pelo tumor ou céls de imunidade do hospedeiro
Síndromes paraneoplásicas
- complexo de sintomas em indivíduos portadores de CA que não podem ser explicadas pela disseminação do tumor ou liberação de hormônios nativos da “célula de origem” do tumor
1) ENDOCRINOPATIAS > CA de origem não é endócrino
ex: Cushing > elevado cortisol prolongado (50% CA de pulmão) / Hipercalcemia
2) SÍNDROMES NEUROPÁTICAS > polimiopatia/ neuropatias periféricas/ degenerações neurais/ síndromes miastênicas
3) DISTÚRBIOS NA PELE > Acantose nigricans > hiperqueratose e hiperpigmentação
4) OSTEOARTROPATIA HIPERTRÓFICA > anormalidades nas junções esqueléticas
5) HIPERCOAGULABILIDADE > tromboflebite migratória/ CID/ endocardite trombótica não bacteriana
Estadiamento DO CA
- Por exploração cirúrgica ou imagem
- Baseado no tamanho, local, disseminação regional do linfonodo, metástases distantes.
- TNM (tumor primário/ linfonodos regionais/ metástases)
> TX: tumor primário inacessível
TO: sem evidencia de tumor primário
Tis: carc in situ intraept ou invasão lâm própria
T1: tumor invadindo submucosas
T2: tumor invadindo musc própria
T3: tumor invadindo até subserosa através da musc própria
T4: invasão direta a outros órgãos e/ou perfurando-os
> NX: linfonodos regionais inacessíveis
NO: sem evidência de linfon regionais
N1: metástase de 1 a 3 linfonodos (pericólicos ou periretais)
N2: metástase em 4 ou + linfonodos (idem a cima)
N3: metástase em qualquer linfonodo na cadeia vascular principal e/ou no linfonodo apical desta.
> MX: presença de metástase n pode ser observada
M0: sem metástase
M1: metástase à distância
Métodos diagnósticos laboratoriais do CA
1) Métodos histológicos e citológicos
>Excisão, biópsia e anatomo-patológico
>PAAF (punção aspirativa com agulha fina)
>Esfregaços citológicos
2) Imunohistoquímica e citometria de fluxo (diagnóstico e classificação > padrões de expressão proteica diferenciam entidades diferentes)
3) Análises moleculares (PCR/ SNP)
> perfil molecular dos tumores > perfil de expressão de RNA, sequenciamento de DNA
> diversos tipos de tumores com patogênese molecular comum
Tratamentos
- QT
- RT
- Cirurgia
- TCPH
- Vacina HPV
