Inflamação aguda Flashcards
Elementos genéricos envolvidos na inflamação? (4)
- Células
- Vasos sanguíneos
- Proteínas
- Outros mediadores
A que se destina a inflamação?
Destinada a eliminar causa da lesão, células e tecido necrótico e iniciar reparo
Objetivo da reação inflamatória (genérico)
Trazer proteínas, células e mediadores inflamatórios de defesa que circulam no sangue para o local da lesão
Diferenças inflamação Aguda x Crônica (duração/ infiltrado/ lesão,fibrose/ sinais sistêmicos)
- DURAÇÃO> Agu: curta,rápida (minutos, dias) X Crô: longa (dias,anos)
- INFILTRADO> Agu: neutrófilos, prot X Crô: monóc, macrófagos, linfócitos
LESÃO/ FIBROSE> Agu: leve, autolimitada X Crô: acentuada, progressiva
SINAIS, SINTOMAS SISTÊMICOS> Agu: proeminentes X Crô: sutis
Sinais cardinais inflamação? Em consequência de?
Calor, dor, rubor, tumor, perda de função/ consequências das alterações vasculares e recrutamento, ativação leucócitos
Etapas Inflamação
5 Rs
1- reconhecimento do agente 2-recrutamento leucócitos 3-remoção do agente 4-regulação (controle) da resposta 5-resolução (reparo)
2 principais componentes da inflamação aguda? de que são compostos?
1- Reações vasculares (vasodilatação, aumento permeabilidade, ativação endotelial) e
2- eventos celulares (recrutamento e ativação leucócitos)
O que pode estimular início de inflamação aguda?
1- Infecções (bact, vírus, fungos, parasitas)
2-trauma (ag físicos, quimicos)
3-necrose tecidual, isquemia
4-corpos estranhos
5-reações imunológicas (de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra próprios tecidos
Como são genericamente conhecidos os receptores da imunidade inata? quais são os grupos?
Receptores padrão de reconhecimento (reconhecem estruturas comuns à microorg e cél necróticas).
1- Toll (TLRs)
2- Inflamossomos
Características TLRs (3)
- presente em memb ext e endossomos
- associados a outros grupos de recept
- ativados > fatores de transcrição p produção de série de proteínas (citocinas, etc)
Características Inflamossomos (3)
- complexo citoplasmático multiproteico
- reconhece produtos de cél mortas e microbianos
- ativa caspase 1 que cliva precursor de IL-1b em IL-1 ativa (recrutamento leucócitos)
Alterações vasculares: Objetivo? Estratégia? Consequências?
- objetiva recrutar cél leucocitárias e proteínas
- estratégia: vasodilatação
- consequências : aumento FS/ aumento permeabilidade vascular
Sequencia de alterações vasculares
- Vasoconstrição transitória (seg)
- Seguida por vasodilatação arteríolas
- Gera aumento FS e abertura de leitos capilares > Eritema e calor
- Gera também aumento da permeabilidade > Exsudato (liq, proteínas) resultante de aumento da P osmótica > aumenta [hemácias] intravascular > aumenta viscosidade > diminui veloc sangue > Estase vascular > marginação
Diferença dos tipos de Edema: Exsudato X Transudato
- Exsudato > resulta do aumento da P osmótica intersticial/ acúmulo liq rico em prot
- Transudato > resulta do aumento da P hidrostática, geralmente em conseq da diminuição do retorno venoso/ acúmulo liq, baixa conc prot, poucas ou nenhuma cél sang.
- exsudato é típico da inflamação
Os 4 mecanismos de aumento da permeabilidade vascular
CO-LE-T-E
1-COntração da célula endotelial > forma lacunas intercelulares nas vênulas pós capilares. Pode ser rápida (hist, bradicinina, leucotrienos) ou lenta (TNF, IL-1 induzem alterações citoesq)
2- LEsão endotelial > necrose e desprendimento cél endoteliais > extravasamento vascular prolongado tardio (lesão térmica leve, toxinas bact, rad UV)
3- Transcitose > canais formados por fusão de vesículas intracel, estímulo VEGF > passagem proteínas
4- Extravasamento de novos vasos sanguíneos> agiogênese > cél endoteliais não tem suficientes junções intercel
Como se dá a participação dos vasos linfáticos? como podem ser acometidos na inflamação aguda?
- Aumento fluxo de linfa (drenar edema, leucoc e restos celulares). Em reações mais severas podem transportar agente e dissemina-lo
- Podem ser acometidos por LINFANGITE (inflamação sec dos vasos linfáticos) ou LINFADENITE (inflamação sec dos linfonodos de drenagem)
As 4 etapas no recrutamento de leucócitos
- Marginação e rolamento
- Aderência firme
- Transmigração entre cél endot
- Migração para tecidos
Quais molec essenciais na marginação e rolamento? descreva brevemente o processo
- Selectinas (expressos nos leuc e endotelio). Ligam-se a oligossac (Lewis X).
- E-selec > endotelio
- P-select > endot e plaq
- L-select > leucoc
- No fluxo dos cap para vênulas os eritrócitos tendem a se mover mais rápido e centralmente que grandes leucócitos (marginação)
- adesões rápidas e transitórias mediadas por selectinas (hiper-reguladas por citocinas - IL-1/ TNF)
Quais molec essenciais na adesão firme? descreva brevemente o processo
- Integrinas (leucócitos). Normalmente heterodímeros de baixa afinidade que se expressam por estímulo de quimiocinas expostas na superfície endotelial, geram mudanças citoesq que culmina em firme adesão.
- Também medeiam adesão do leuc ao endotélio e células da MEC
- Citocinas IL1 e TNF ativam endotélio para aumentar expressão de ligantes para integrinas
- Intergina LFA-1/ Mac1 > ICAM1
- Integrina VLA-4 > VCAM1
Seq de eventos transmigração
- diapedese entre cél endoteliais mediada por PECAM-1 (em leucóc e endotélio)
- direção guiada por quimiocinas
- após diapedese, secretam colagenase para degradar membrana basal e atravessa-los
Quais fatores quimiotáticos conhecidos e como atuam?
- Fatores: produtos bact/ quimiocinas/ componentes complemento, princ. C5/ produtos via lipoxigenase (Leucot B)
- produzidos durante lesão/infecção > se ligam a recept em leucoc > mudanças citoesq > pseudópodos que se ancoram na MEC e puxam a célula
Padrão temporal de migração para local da lesão
- 6 a 24h > Neutrófilos
- 24 a 48h > Monócitos
Ativação de leucócitos : Estímulos e consequências
Estímulos: microorg/ produtos cél necróticas/ outros
Consequências : fagocitose de particulas e destruição intracel de fagocitados/ liberação subst que destroem microbios extracel e cél mortas/ produção de citocinas, mediadores que amplificam recrutamento
Etapas da Fagocitose (3)
RED
1- Reconhecimento e fixação da partícula
2- Engolfamento formação vacúolo fagocítico
3- Destruição, degradação material ingerido (pela elastase)
como se da o 1- Reconhecimento e fixação da partícula
Receptores nos fagócitos reconhecem opsoninas por receptores:
opsoninas recept fagoc
IgG FcyRI
C3b CR1 e CR3
colectinas C1q
como se da o 2- Engolfamento formação vacúolo fagocítico
- Formação fagolisossoma > produção substancias microbicidas > ERO e enz lisosomicas
Etapas na produção de ERO
1- fagocitose estimula surto oxidativo (amplo consumo O2/ glicogenólise/ oxidação glicose)
2- metabólitos O2 ativam NADPH-oxidase de leucócito
-Oxida NADPH e, no processo, converte O2 em superóxido
-Superóxido convertido em peróxido de H (H2O2)
- H2O2 convertida por MPO em HOCl (radical hipocloroso) (potencia oxidante e antimicrob bem maior que H2O2)
3-após surto oxidativo, EROs são degradados
ps> outros componentes dos grânulos dos lucócitos que podem destruir patógenos: lisozima, proteína básica principal, defensinas
Regurgitação?
maneira de secretar subst microbicidas pelos fagócitos. Antes de fechar, vacúolo fagocítico permanece aberto para fora .
obs: antiproteases mantém homeostasia relativa controlando enz lisossômicas
NETS?
Armadilhas extracelulares de neutrófilos
- redes fibrilares extracel com uma trama de peptídios antimicrobianos e enzimas > impedem disseminação dos microorg, prendendo-os
Como e em quais Cenários os leucócitos induzem lesão tecidual?
- As EROs e enz lisossômicas não são seletivas para micróbios, lesando tecidos circunjacentes;
Cenários: - normalmente, lesado tec circunjacente
- reposta impropriamente dirigida contra tec do hosp
- hosp reage excessivamente contra subst ambientais não tóxicas (ex: alergias que induzem asma)
Causas mais comuns e Defeitos genéticos da função leucocitária
- causas mais comuns > supressão medula óssea/ doenças metabólicas
DEFEITOS GENÉTICOS:
> DAL-1 - em subun de integrinas Mac-1 e LFA-1
> DAL-1 - na fucose > ausência de lewis X
> doença granulomatosa crônica> componentes da oxidase dos fagócitos que geram EROs
> Defeitos na formação do fagolisosomo> ex: síndrome chédiak-higashi
> Mutações vias de sinalização de TLRs
> Mutações de ganho de função em genes do inflamossomo
Os 3 possíveis resultados de uma inflamação aguda
1) RESOLUÇÃO (Regeneração e reparo) > lesão limitada ou breve com pouca ou nenhuma destruição tecidual/ neutralização, degradação enz de mediadores, normalização permeabilidade, cessa migração, apoptose neutrófilos, mediadores anti-inflam de leucócitos, drenagem linfática de restos necróticos, citocina de reparo, angiogenese, fibroblastos secretam colágeno para preencher defeitos, cél residuais proliferam;
2) INFLAMAÇÃO CRÔNICA > agente nocivo n for removido. Restauração de estrutura ou cicatrização
3) CICATRIZAÇÃO> após lesão substancial em tecidos em capacidade de regeneração/ substituidos por TC (fibrose)
Quais são os padrões morfológicos da inflamação aguda?
1- serosa
2- fibrinosa
3- supurativa (purulenta) e formação abscesso
4- úlceras
Inflamação Serosa?
- Resulta de extravasamento de fluido aquoso pobre em prot (efusão) do soro sanguíneo ou secretado de cél mesoteliais que revestem cav. oca
ex: bolha cutânea resultante de queimadura/ infec viral
Inflamação Fibrinosa?
- Decorre de lesões mais graves, com grande permeabilidade vasc, a ponto de permitir passagem de molec maiores pelo endotelio (ex: fibrinogênio);
- Exsudato fibrinoso característico de inflamação em meninges, pericárdio, pleura, etc.
- Resolução >sofrem fibrinólise + fagocitose
- Porém, se fibrina não for totalmente removida >angiogenese + cresc fibroblastos > cicatrização com consequências clínicas (ex: pericardite costritiva)
Inflamação supurativa (purulenta) e formação de absceso?
- Exsudato purulento (neutrofilos, cél necroticas, liq de edema)
- Pode ser induzido por microorg piogênicos (induzem supuração)
- Absecesos - coleções localizadas de pus. Com o tempo podem e encerrar e ser substituto por TC;/ Região central de cél necróticas circundado por camada de neutrófilos e vasos dilatados, fibroblastos em proliferação.
Úlceras?
- Necrose das células ou desprendimento de tec inflamatório necrótico GERANDO defeito local ou escavação da superfície de um órgão/tecido;
- Ulceração só ocorre quando existe inflamação e tec necrótico proximos;
Quia os 2 grandes grupos de mediadores quimicos e reguladores da inflamação?
- Derivados de células
- Derivados de prot plasmáticas
Quais são os mediadores químicos reguladores da inflamação derivados de células
1- Aminas vasoativas (histamina/serotonina) 2-Metabólitos AA (prostaglandinas, leuco, lipoxinas) 3- Fator de ativação plaquetária (PAF) 4- Citocinas, interleucinas 5- EROs 6- NO 7- Enz lisossomicas dos leucoc 8- Neuropaptideos
Aminas vasoativas? quais? papel? liberadores?
Pré-formadas nos mastócitos
>Histamina- fase inicial de aumento de permeabilidade por vasodilatação
>Serotonina- mastoc e plaq. Liberadas na agregação plaquetária, é vasoconstritora na coagulação;
Cascara resumida AA
Fosfolipideos de memb clivados pela PLA2 em AA.
- AA sofre ação de COX > Prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos
- AA sofre ação de LIPOX > Leucotrienos e lipoxinas
Ação derivados do AA
- Vasodilatação > PGI2/ PGE2/ PGE/ PGD2
- Vasoconstrição > TXA2/ Leucot C4, D4, E4
- Aumento permeabilidade > Leucot C4, D4, E4
- Quimiotaxia, aderência leucoc > Leucot B4, HETE
- Agregantes plaq > TXA2
- Inibidores agregação > PGI2
-Lipoxinas > anti-inflamat. Inibem quimiotaxia, aderência.
Fator de ativação paquetária - PAF
Derivado fosfolipídeo, efeitos inflamatórios: agregante plaq, induz desgranulação plaq, vasoconstrição e broncodilatação.
Papel das principais citocinas da inflamação aguda e crônica
AGUDA:
-TNF: estimula trombogenicidade/ ativação endotelial
-IL-1: ativação endotelial/ ativa fibroblastos
-IL-6
-quimiocinas: recruta leucoc e organiza celulas nos tec linfoides e outros
quimiocinas CXC (atuação proeminente em neutrófilos; ex:IL8)
quimiocinas CC (predominante para monócitos, CD4 e eosinófilos)
CRÔNICA:
- IFN-y e IL12
NO?
regula liberação neurotransmissores/ Vasodilatação/ Antagonista de ativação plaq/ Diminui recrutamento leucócitos
Neuropeptídios?
Podem iniciar resposta inflamatória. Transmitem sinais dolorosos, regulam tônus do vaso, modula permeabilidade vascular;
Quais são os mediadores químicos reguladores da inflamação derivados de proteínas plasmáticas?
1- Complemento
2- Cininas
3- Coagulação
Funções sistema complemento
1- opsonizam para fagocitose (C3b)
2- C3a e C5a (anafilotoxinas) > induzem liberação de histamina > vasodilatação e aumento permeabilidade
3- C5a, C3a, C4a > aumenta adesão dos leucócitos ao endotélio/ quimiotáticos
4- MAC - formação de poros rompendo eq osmótico
Vias de ativação do sistema complemento
1- Via clássica > fixação de C1 a complexos Ag-Ac
2- Via alternativa > desencadeado por polissac bact e outros componentes da parede celular de bact
3- Via das lectinas> lectina plasmatica se liga a manose nos microbios e ativa componente inicial da via clássica (na ausência de Ac)
ps> etapa fundamental é a clivagem de C3
Proteínas reguladoras inibidoras do complemento em células normais e doenças originadas de sua ausência
- Inibidor de C1 (Angioedema hereditário)
- Fator acelerador de decomposição DAF (Hemoglobinúria paroxística noturna)
- Fator H que limita formação de convertases ( síndrome urêmica hemolítica)
Como se dá a ativação do fator XIIa (Hageman ativado)
fator de hageman (XII da cascata de coag) é uma prot do fígado que circula inativa; Se ativa quando em contato com colágeno, memb basal ou plaquetas ativadas (ex: local lesão endotelial).
Sistemas iniciados pelo fator XIIativado
a) ativação sistema cininas > bradicinina (aumenta permeab; dilatação; broncoconstrição; dor)
b) sistema coagulação> ativação trombina (aumenta aderência. cliva fibrinogênio de leucoc em fibrina) e de fator XIIa (aumenta permeabilidade e migração)
c) ativa sistema fibrinolítico (limita coagulação ao clivar fibrina)
Como se dá o controle da inflamação? ação anti-inflamatória?
1- degradação enz de mediadores 2- lipoxinas 3- proteinas reguladoras do complemento 4- IL-10 (diminui resposta de macrófagos ativados) 5- TGF-b
