Mecanismos lesão celular Flashcards
Do que depende a reposta celular ao estímulo nocivo?
tempo, duração e gravidade da lesão
Do que depende as consequências do estímulo nocivo?
tipo, status, adaptabilidade, fenótipo, nutrição e estado hormonal da cél. lesada
Alvos mais importantes que são bioquimica e funcionalmente alterados por lesão
- Mitocôndrias
- Homeostase de Ca
- Dano às membranas
- Danos ao DNA e dobramento prot
Principais mecanismos de lesão celular
1- Depleção ATP
2- Danos e disfunção mitocondrial
3- Influxo de Cálcio
4- Acúmulo radicais livres derivados de O2 (estresse oxidativo)
5- Defeitos na permeabilidade de membrana
6- Danos ao DNA e proteínas
Principais causas de depleção de ATP - 3
- Diminuição suprimento O2 e nutrientes
- Dano mitocondrial
- Ações algumas toxinas
Efeitos da depleção de ATP - 5
1- Diminuição atv bomba Na/K (tumefação celular e do RE)
2- Aumento compensatório glicólise anaeróbia (reserva glicogênio exaurida/ acúmulo ác láctico que diminui PH intracel > disfunção enz)
3- Falência bomba Ca > influxo Ca > danoso
4- Desprendimento ribossomos do RE > rompimento síntese proteica
5- Danos irreversíveis às memb mitocondriais e lisossômicas > célula necrosa
O que gera e quais consequências de dano mitocondrial
- Sensíveis a hipóxia, toxinas quimicas e radiação.
1- Falha fosforilação oxi > depleção ATP + produção EROs
2- Formação canal na membrana mitoc de alta condutância > Perda prot e alterações PH > compromete FO
3- Liberação prot pró-apopt
O que gera e quais consequências do aumento de influxo Ca
- Gerado por toxinas, isquemia, etc.
1- Ativa enzimas com efeitos prejudiciais- fosfolipases (danos memb)
- proteases (dano citoesq, prot memb)
- endonucleases (fragmentação cromatina e dna)
- ATPases
2- Induz apoptose ao ativar caspases e aumentar permeabilidade mitoc
Conceito e características radicais livres
- 1 único e- não pareado na óbita ext > Muito Instáveis
- Reagem prontamente com quimicos orgânicos e inorgânicos
- Atacam ác nucleicos, prot e lipídeos celulares
- EROs são um tipo de radicais livres
Situações em que EROs geram danos
- lesão isquemia-reperfusão
- lesão quimica e radioativa
- toxicidade
- envelhecimento celular
- destruição micróbios por fagócitos
- lesão causada por leucócitos
As 2 vias de produção de EROs
1- Produzidos em peq quantidade em todas as céls durante reações de oxidação e redução que ocorrem na resp mitocondrial
2- Produzidos por fagócitos para destruir microorg (surto oxidativo)
Sequencia produção EROs normalmente
- Maioria do O2 totalmente reduzido na FO, alguns convertidos em superóxido > pela ação da SOD se transformam em H2O2 (atravessa memb) > pela reação de Fenton na presença de Fe se transforma em radical hidroxila;
- Superóxido também pode ser convertido em peroxinitrito
Sequencia produção EROs por fagócitos
- Surto oxidativo > O2 convertido em superóxido por enzima na memb do fagolisossomo > superóxido convertido em H2O2 > H2O2 convertido em hipoclorito por ação da MPO
- Também há produção de outro radical livre, o NO.
Circunstâncias que geram aumento de radicais livres
- Absorção de energia radiante (luz UV, RX)
- Metabolismo subst quimicas exógenas
- Na inflamação
Mecanismos para remoção de radicais livres
ps: são instáveis e rapidamente se decompõe.
1- Ação SODs
2- Gutationa peroxidase (GSH) protege céls de lesão oxidativa/ Catalisa H2O2 para para H2O
3- Catalase dos peroxisomos direciona decomposição de 2 H2O2 em O2 + 2H2O
4- Antioxidantes endógenos ou exógenos (vit A,E,C,b-caroteno) bloqueiam ou removem radicais.
EROs causam lesões através de 3 principais reações:
1- Peroxidação lipídica da membrana
2- Ligação cruzada e outras alterações das proteínas (lig cruzada aumenta degradação ou gera perda da atv enz)
3- Lesões ao DNA
O que pode danificar a membrana e qual a repercussão disso?
- Toxinas, isquemia, componentes do complemento, agentes químicos e físicos.
- Aumento permeabilidade > Lesão de membrana> Culmina em necrose
Mecanismos bioquímicos que podem contribuir para danos à membrana:
1- Diminuição síntese fosfolipídeos ( devido a depleção de ATP)
2- Aumento degradação fosfolip ( fosfolipases endógenas ativadas por influxo Ca)
3- ERO > Peroxidação lipídica
4- Alterações citoesq (proteases ativadas por influxo de Ca)
5- Produtos de degradação de lipídeos (ác graxos livres, etc. possuem efeito detergente sobre memb)
Sítios de membrana mais importantes que são degradados e suas repercusões
- Memb. Mitoc > depleção de ATP > necrose
- Memb. Plasm > perda eq osmótico, influxo fluídos e íons > perda de conteúdos celulares, ATP, etc.
- Memb lisossômicas > extravasamento enz, ativação hidrolases ácidas, RNAses, DNAses, proteases, glicosidases, etc > Necrose
Danos ao DNA grandes para serem corrigidas e prot mal dobradas resultam em?
Apoptose
Exemplos de lesão celular e necrose
1- Lesão isquêmica e hipóxia
2- Lesão isquêmica - reperfusão
3- Lesão química (tóxica)
Por que isquemia lesa mais rápido que hipóxia?
Na hipóxia, a produção de energia através de glicólise anaeróbica continua; ao contrário da isquemia que, por redução do FS, a distribuição de substratos para glicólise é comprometida.
Diferenças hipóxia X Isquemia
- Isquemia (privação de FS, logo O2) > Diminui geração ATP/ Lesão mitoc / Acumulo EROs
- Hipóxia (diminuição O2) > diminui geração ATP (falha bomba de íons gerando tumefação e influxo Ca)/ depleção glicogênio e acúmulo ac lactico (diminui PH)/ Diminuição síntese prot/
Características lesão irreversível por hipóxia
- Tumefação mitoc
- Lesão memb
- Tumefação lisossomos
- Influxo Ca
- Acúmulo EROs
Morte princ por necrose, céls mortas dão lugar a figuras de mielina (fagocitadas ou degradadas em ác graxo
Definição de lesão isquemia- reperfusão
Restauração de FS para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte de células que não estavam lesadas irreversivelmente.
Como? Aumento produção de EROs pela reoxigenação em tecidos que já estão com mec de defesa comprometidos/ Aumento influxo de leucoc e prot plasmáticas pela reperfusão, o que gera lesão inflamatória
2 Mecanismos gerais que explicam lesão quimica
1- Subst quimicas que se combinam a elementos/organelas essenciais (ex: Cloreto de Mercúrio liga-se a fosfolipídeos de memb e inibe transportadores ATPases, aumentando permeab)
2- Subst quimicas que são convertidas em metabólitos tóxicos (ex: CCl4 > CCl3 que é radical livre e peroxida memb)
Apoptose?
- via de morte regulada, céls ativam enz que degradam DNA, prot nucleares e citoplasma. Fragmentados em vesículas apoptóticas cuja membrana se modifica para se tornar alvo fagocítico.
- Resulta de ativação de caspases reguladas por vias pró e antiapoptóticas
Apoptose em situações fisiológicas
- Eliminação de cels não mais necessárias e manutenção de número de céls constante
> embriogênese
> involução de tec horm-dependente sob privação de horm (cél endometrial/ regressão mama)
> perda em populações cels proliferativas (intestino)
> morte em céls que ja cumpriram seu papel (eutrófilos, linfoc)
> eliminação linfoc autorreativos
> morte celular induzida por LT citotóxico
Apoptose em situações patológicas
- Eliminação céls geneticamente alteradas ou lesadas irreparavelmente
> lesão DNA
> acúmulo prot mal dobradas
> lesão celulas em certas infecções
> atrofia patológica no parênquima de orgaos pós obstrução ductal (pancreas, parótida, rim)
Vias de apoptose (2)
1- Via mitocondrial
2- Via receptor de morte (extrínseca)
Via mitocondrial de apoptose
Estímulos: falta de sinal sobreviv ou cresc/ exposição a agente q lesam DNA (acúmulo p53)/ acúmulo prot mal dobradas.
- Ativação sensores fam Bcl-2 > ativam pró-apopt Bax e Bak que se dimerizam e formam canais na mitoc > citocromo c e outras prot intracel extravassam > ativam caspase 9 + bloqueiam antag de caspases > ativa cascata caspases > Apoptose
Células expostas a fatores de cresc, sobrevivência
sintetizam membros antiapopt família Bcl-2 (Bcl-2 e Bcl-xL) > antagonizam Bax/Bad
papel acúmulo p53
- indica lesão ao DNA;
- p53 interrompe ciclo para conceder tempo para reparo. Se o dano for grande, p53 desencadeia apoptose estimulando Bax e Bad.
Resposta ao acúmulo de prot mal dobradas
- Acumulo de mal dobradas no RE > Aumento produção de chaperonas (controlam dobramento de prot recém-sintetizadas) > Se não for resolutivo > Estresse do RE > Caspases > Apoptose
Via receptor de morte para apoptose
- Receptores de morte (Fas/ TNF) com domínios de morte intracel disparam apoptose ao recrutar e ativar caspase 8 > cascata de caspases + cliva pro-apopt Bid (família Bcl-2)
- Recrutamento de outras caspases por caspase outro interrompida por FLIP
Caspases efetoras?
- Papel a progressão da apoptose. São nucleases, degradam MEC e citoesqueleto
Papel da fosfatidilserina na apoptose?
Reconhecida por fagócitos que a reconhecem ligada a membrana ext de cél apoptóticas.
Autofagia?
- Comer a sí próprio
- Digestão lisossômica em períodos de escassez de nutrientes. Mec de sobrevivência.
- Organelas intracel e partes do citosol sequestradas em vacúolos autofágicos, se funde com lisossoma > autofagolisossoma.
- Pode levar a apoptose.
