Metabola syndromet

Question 1

Hur verkar insulin på skelettmuskel och fettceller?

Answer 1

I skelettmuskler och fettceller så ökar insulin glukosupptaget och glykolysen.

Question 2

Hur verkar insulinet på levern?

Answer 2

Ökar glykolysen. Ökar glykogenesen Ökar proteinsyntesen Ökar lipogenesen Minskar lipolys, glykogenolys, protein nedbrytning

Question 3

Var produceras insulin?

Answer 3

I pankreas, i Langerhanska öarna i betacellen.

Question 4

Vilka celler utsöndrar amylin, glukagon och somatostatin?

Answer 4

Amylin (och insulin) produceras i betaceller. Alfaceller producerar glukoagon. Deltaceller producerar somatostatin.

Question 5

Hur verkar en ökad blodsockernivå på betacellen? (Insulinfrisättning)

Answer 5

Efter en måltid så kommer glukosnivån i blodet stiga. Detta glukoset kommer ta sig från blodet in i betacellen i pankreas via GLUT-2 transportören. Glukosmolekylen kommer metaboliseras genom glykolysen och citronsyracykeln vilket producerar ATP. ATP kommer inhibera den passiva kaliumpumpen som normalt pumpar ut kalium ur cellen. Inhiberingen skapar en depolarisation av cellens membranpotential. Depolariseringen kommer trigga spänningskänsliga Ca2+-kanaler, som får kalcium att flöda in i cellen. Detta gör att insulinvesikler lämnar cellen via exocytos. Insulin har frisläppts.

Question 6

Vilka kliniska tecken syns vid typ 2 diabetes?

Answer 6

• Trötthet - Suddig syn - Infektioner - Asymtomatiskt - Polyuri - Polyfagi (överdrivet ätande) - Polydipsia (överdriven törst) - Domning

Question 7

Vilka riskfaktorer finns vid typ 2 diabetes?

Answer 7

• Ålder (gammal) - Obesitas - Genetik (diabetes i släkten) - Kardiovaskulära riskfaktorer - Polycystisk ovariesyndrom

Question 8

Vilka mikrovaskulära komplikationer kan bli följden av obehandlad diabetes?

Answer 8

Retinopati (de små kärlen förtjockas och förändras: -Små nya blodkärl för att motverka syrebrist - Cotton wool spots: pga kärlväggen blir otät så äggviteämnen läcker ut - Makulaödem (hos äldre) - Dimsyn (övergående)

Question 9

Vad är händelseförloppet vid diabeteskomplikationer?

Answer 9

Först: genetik och fetma (kaloriintag) samt ålder ger insulinresistens. Insulinresistens leder till B-cells förlust vilket ger försämrad glukostolerans och insulinbrist -> detta ger hyperglykemi. Hyperglykemi kommer i sin tur öka proteinkinas C, ROS, AGP, VEGF (och andra tillväxtfaktorer) vilket sammantaget ger endoteldysfunktion, vaskulära inflammation och toxisk “diabetisk” metabolism. Dessa ger i sin tur aterotrombotisk benägenhet och både makrovaskulära (kardiovaskulära, cerebrovaskulära, perifera) och mikrovaskulära ( retinopati, nefropati,neuropati) komplikationer.

Question 10

Vad innebär diabetsorsakad ketoacidos?

Answer 10

Vid insulinbrist/resistens så kommer fettsyror att brytas ned och ketosyror frisläpps till blodet vilket ger acidos. Detta sker mer sällan i diabetes typ II kontra typ I, eftersom det fortfarande finns lite insulin i blodet som balanserar upp förhållandet insulin-glukagon.

Question 11

Vad är HHS?

Answer 11

Hyperosmolar hyperglycemic state. Glukos är en polär molekyl som fungerar som en “solute”. Vatten kommer dra sig till blodet för att späda glukosmolekylerna -> ger dehydrering och ökad urinering. Dehydrering kan påverka hjärnan. Man kan se mild ketonemi och acidos i HHS.

Question 12

Hur sker diagnostiken av glukos?

Answer 12

Man kan ta olika glukostest. - Fastande glukosprov. (Inget mat eller dryck på 8 timmar). 100-125mg/dl innebär prediabetes (6,16,8mmol/L) och över 126 är diabetes (7mmol/L) - Ickefastande: kan göras när som. Över 200mg/dl innebär diabetes. Oral glukostoleranstest: man mäter glukos innan testet sedan får man dricka 75 mg glukos i en vattenlösning och så mäter man glukosnivån efter 2h. >11,1 i venöst blod, >12,2 i kapillärblod = diabetes. 7,8-11,0 8,9-12,0 är prediabetes. Man kan också testa HbA1c test, som testar för hur stor andel av hemoglobinmolekylerna i blodet som har glukos bundet till sig. Glykerat hemoglobin förändras inte dag till dag. >6.5% =diabets. 5.7-6.4%=prediabetes.

Question 13

Vad innebär ett C-peptidtest?

Answer 13

C-peptid är en biprodukt av insulin. Ifall C-peptid är lågt eller frånvarande innebär det att pankreas inte utsöndrar något eller lite insulin.

Question 14

Vilken behandling finns vid typ II diabetes?

Answer 14

Viktminskning. Motion. Antidiabetisk medicin: metformin. Kan också behandlas med insulin om det behövs.

Question 15

Hur verkar metformin?

Answer 15

Metformin har antihyperglykemiska effekter, sänker basal och postprandiala (efter måltid) nivån av blodsocker i plasma. Metformin är en biguanid som verkar genom att hämma leverns glykosproduktion (hämmar glukoneogenesen och glykogenolysen), ökar insulinkänsligheten, förbättrar perifert glykosupptag och glukosunyttjande. Fördröjer också intestinal glukosabsorption. Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglykostransportörer: GLUT. Metoformin stimulerar glykogensyntes genom att verka på glykogensyntas.

Question 16

Vad är definitionen av metabola syndromet?

Answer 16

Att tre av följande kriterier ska vara uppfyllda: - Bukfetma (>94/80cm) - Triglycerider >1.7mmol/L -HDL <1.0mmol/L - män, <1.3mmol/L - kvinnor -Blodtryck: systolisk >130mmHg -Fasteglukos >5.5mmol/L

Question 17

Vad är definitionen av metabola syndromet?

Answer 17

Att tre av följande kriterier ska vara uppfyllda: - Bukfetma (>94/80cm) - Triglycerider >1.7mmol/L -HDL <1.0mmol/L - män, <1.3mmol/L - kvinnor -Blodtryck: systolisk >130mmHg -Fasteglukos >5.5mmol/L

Question 18

Varför ska man prata om metabola syndromet?

Answer 18

En riskfaktor förekommer sällan ensam - screena för övriga riksfaktorer. Kraftiga ökad risk (2-5x) ökad risk för typ II diabetes och kardiovaskulär död. Komplikationer till det metabola syndromet kan förebyggas.

Question 19

Varför är det just bukfetma som anses vara farligt?

Answer 19

Bukfetma korrelerar till graden av intra abdominell eller visceralt fett. Visceral fetma har högre grad sympatisk nervsystemsaktivitet än subkutant fett. Detta ger en tendens att frisätta fettsyror från lagrade triglycerider vid exempelvis stress. (Visceralt fett är INTE mer insulinresistent än subkutant, snarare tvärtom). Viscerala fettceller har högre glukosupptag än subkutana vid given insulinnivå -> nödvändigt eftersom det sker mer lipolys hos visceralt fett. Svarsförslag 2: Har annan struktur. Annat uttryck av signalsubstanser. Annan anatomisk lokalisation - lipolys kommer direkt till levern.

Question 20

Vad är amylin? Vad har amylin för klinisk relevans?

Answer 20

Amylin kallas också islet amyloid polypeptide (IAPP) och utsöndras ihop med insulin. Fungerar genom att sakta ned magtömning och stimulera mättnad. Kliniskt så kan proIAPP aggregera och skapa skapa amyloid vilket induceerar apoptos i Betacellerna. Ifall detta är ett reslutat av typ II diabetesutveckling eller en orsak till det är inte fastställt, men oavsett bidrar amyloiddepositionerna till apoptos i betaceller hos typ II diabetespatienter.

Question 21

Vad är GLP-1? Vad är GLP-1 analoger?

Answer 21

GLP-1, glucagon like peptid -1, är en inkretin (glukossänkande) och verkar genom att bland annat öka utsöndring av insulin. GLP-1 utsöndras av L-celler i tunntarmen. GLP-1 analoger fungerar genom att efterlikna den endogena GLP-1 mekanismen . GLP-1 bryts ned väldigt snabbt (2min) och det finns även läkemedel som blockerar nedbrytningen av GLP-1; så kallade DPP-4 inhibitorer.

GLP-1 agonister verkar genom ökad insulinsekretion och minskad glukagonsekretion. Verkar också genom minskad aptit och ventrikeltömning förlångsammas, vilket sammantaget ger blodsockersänkande effekt utan risk för hypoglykemi.

Question 22

Hur är förhållandet mellan fettsyror och insulinresistens?

Answer 22

Vid insulinresistens: Mycket fettväv: man får fria fettsyror och glycerol från lipolys (pga minskad hämmande antilipolytisk effekt) - detta flöde kommer till levern. När levern får mycket fria fettsyror producerar den dels mycket VLDL. Levern producerar också glukos via glykoneogenesen från glycerol - ökar glukosfrisättningen. FFA kommer också till skelettmuskler - lagrar in i TAG. Bra för maratonlöpare men inte hos en bukfet. Vid insulinresistens: glukosnivåerna stiger - ska ju ta sig in i muskeln, kan inte, man får högt blodglukos och hög insulinfrisättning - detta ger en sympatikuspåslag - ger hypertoni och även natriumretention - volymbelastning - ond spiral. Sammanfattning: stor mängd fettväv - hög lipolys - mkt fettsyror - lagras in i levern - lipidrubbningar - glukoneogenes, störd funktion i muskler, sympatikuspåslag och hypertoni. Kan vara så att det är bukfetman som ger insulinresistensen.

Question 23

När/var blir det hypertrofi eller hyperplasi i fettväv?

Answer 23

En individ som går upp i vikt: man kan öka väven genom hypertrofi eller hyperplasi. Här finns det förmodligen en skillnad mellan fettdepåer. Viscerala mer hypertrofi och subkutant mer hyperplasi. När man bygger via hyperplasi: får man också mer kärlinväxt - man har inte så mycket inflammatoriskt påslag - normal insulinkänslighet. Ökar man med hypertrofi - man får stora celler - dålig cirkulation. -hypoxi - inflammatoriskt påslag - gör att insulinkänsligheten blir sämre. Mycket bukfett: fett viscerala - inflammation i bukfettet - insulinresistens. Inflammationen stannar inte kvar i fettet - cytokinerna frisätts - CRP nivåerna är högre hos folk med fetma. Kronisk inflammation är en viktig faktor till metabola sjukdomar.

Question 24

Varför frisätts det mer fettsyror hos en insulinresistent individ?

Answer 24

Insulinets fysiologiska effekter är normalt bland flera att verka antilipolytiskt (eftersom vi inte vill bryta ned fett samtidigt som vi bygger upp det), den relativa minskningen i insulinets effekt vid insulinresistens gör därför att vi får en minskad antilipolytisk effekt -> ökad frisättning fria fettsyror i blodet.

Question 25

Vad händer med den ökade mängden frisatta fettsyror?

Answer 25

De fria fettsyrorna, särskilt de intraabdominella som direkt via vena portae kan ta sig till levern, kommer i levern bilda triglyceeridlika lipoproteinpartiklar, som VLDL. Levern kommer också använda glycerolet som substrat för glukos i glukoneogenesen.

Question 26

Hur stimulerar insulin lipoproteinlipas?

Answer 26

Lipoproteinlipas finns i fettvävnad och muskelvävnad och spjälkar TAG’s från VLDL till fria fettsyror. Insulin stimulerar LPL i fettvävnad medan det hämmar LPL i muskelvävnad. Detta innebär att en insulinresistent individ har mindre benägenhet att ta upp fett i fettvävnad och större benägenhet att ta upp fett i skelettmuskeler -> ektopisk fettinlagring.

Question 27

Vad avgör blodsockernivån?

Answer 27

Blodsockernivån avgörs av förhållandet mellan graden av insulinresistens och förmågan att frisätta insulin.

Question 28

Var finns GLUT-2?

Answer 28

I levern, njurar och betacellerna i pankreas. (Är inte insulinberoende)

Question 29

Hur leder FFA till insulinresistens i skelettmuskler? Molekylnivå.

Answer 29

Ökad mängd fria fettsyror (och försämrad mitokondrieefunktion) leder ökad mängd DAG (diacylglycerol) som stimulerar PKC (proteinkinas C theta). Ökad mängden DAG kommer från obalansen i upptag av FFA och inkorperering av DAG’s i TAG (lipiddroppar). PKC leder till ökad serin-fosforylering av IRS-1 (insulin receptor substrate), vilket blockerar insulinstimulerade tyrosin-fosforryleringen av IRS-1 och efterföljande aktivering av PI3K. Detta ger minskad insulin-stimulerad glukostransportaktivitet (GLUT-4) vilket minskar glykogenesen och glukosoxidationen.

Question 30

Vad beror ektopisk fettinlagring på?

Answer 30

1. Positiv energibalans pga för stort kaloriintag.
2. Minskad förmåga att lagra TG i fettväven, detta kan vara genetiskt betingat, är också ett resultat från minskad LPL aktivitet genom insulinresistens.
3. Minskad förmåga att oxidera fett i lever och skelettmuskler på grund av störningar i mitokondriefunktion eller antal mitokondrier.

Question 31

Hur sker ektopisk fettinlagring i levern? Vad leder det till?

Answer 31

Även i levern får vi en ansamling av DAG som resultat av ökad inflöde av FFA och minskad oxidation i mitokondrierna (pga mitokondriedysfunktion) vilket ger Long-chain CoA och sen DAG.

DAG aktiverar i sin tur PKC epsilon som binder och hämmar insulinreceptorn. Hämning av insulinreceptorn hämmar i sin tur glykogensyntas och ökar glukoneogenes -> mer glukosfrisättning till blodet.

Ökad mängd DAG ger också fettinlagring i levern.

Question 32

Vad beror mitokondriedysfunktionen på hos diabetiker?

Answer 32

Förvärvad mitokondriell dysfunktion är ett resultat av åldrande, medan medfödd nedsatt mitokondriell funktion syns hos personer med föräldrar som har typ II diabetes, detta genom minskad funktion, minskad biogenes eller båda -> vilket predisponerar individen för intracellulära lipidackumelering och insulinresistens i muskler.

Question 33

Varför får man ökade VLDL nivåer (och därmed TAG-nivåer) vid insulinresistens?

Answer 33

Tre mekanismer:

• Ökad inflöde av FFA pga insulinresistent fettväv
• Minskad aktivitet i LPL (som resultat av insulinresistensen) -> mer triglycerider och kolesterol kvar i VLDL-remnants
• Ökad de-novo lipogenes i levern

Question 34

Varför får vi lipidrubbningar vid insulinresistens?

Answer 34

Vid insulinresistens får vi mer VLDL och ökad frisättning av VLDL. Ute i blod och vävnader så samspelar VLDL och HDL genom enzymet CETP, där det skickas kolesterolestrar och triglycerider sins emellan. Vid insulinresistens ökar CETP vilket leder till att HDL partiklarna har fler triglycerider -> blir mer lätta (low density), dessa TAG kan sdan tömmas vid levern genom hepatiskt lipas (som ökar vid insulinresistens), man får då små lipidfattiga HDL partiklar (reminants) som är mycket enklare att usöndra via njuren -> HDL nivån sjunker.

Sammanfattning: Ökad VLDL -> ökad triglyceridifiering av HDL

Ökning i hepatisk lipas -> fler HDL reminants -> utsöndras via njuren

Question 35

Hur fungerar SGLT2-hämmare?

Answer 35

Fungerar genom att hämma natrium-glukos transportören i njuren så att glukos inte återabsorberas vilket minskar nivån av glukos i blodet.

Question 36

Hur fungerar sulfonylurea?

Answer 36

Sulfonylurea binder och hämmar ATP-känsliga kaliumkanaler på betacellen i pankreas. Stängningen av kaliumkanalerna leder till ökat intracellulärt K+ vilket ger depolarisering och öppning av spänningkänsliga kalciumkanaler (Ca++) som stimulerar exocytos (frisläppning) av insulin. Sulfonylurea ökar alltså insulinfrisättning.

Question 37

Varför ökar mängden insulin som frisläpps vid högt blodglukos? Vad “känner av” det höga glukoset?

Answer 37

Glukoset tar sig in i betacellerna i pankreas genom den insulin-oberoende GLUT-2 receptorn. Genom glykolysen kommer glukos först omvandlas till glukos-6-P, av glukokinas, som är det hastighetsreglerande steget. Glukkinasaktiviteten stimuleras av glukos (feed forward), vilket således ökar ATP produktionen vilket styr insulinutsöndringen. Insulin ökar också transkriptionen av glukoskinas, positiv feedback.

Question 38

Vad orsakar hypertoni vid diabetes?

Answer 38

Diabetes och hypertoni delar många patofysiologiska mekanismer:

• Ökning i RAAS-systemet
• Oxidativ stress genom produktion av ROS
• Inflammation
• Försämrad insulin-medierad vasodilation
• Ökad sympatisk nervsystems aktivering
• Dysfunktionell hantering av natrium i njuren

Det är framförallt visceralt fett som utgör sambandetet mellan hypertoni och diabetes typ II.

Kronisk inflammation och oxidativ stress stimulerar produktion av angiotensinogen och angioteinsin II, vilket ger RAAS aktivering.

Question 39

Hur leder hyperglykemi till hjärt-kärlkomplikationer?

Answer 39

Hyperglykemi leder till oxidativ stress vilket ger defekt endotelsfunktion, kronisk inflammation, kärlväggstillväxt och kapillär ocklusion med efterföljande störd mikro och kollateralcirkulation.

Question 40

Hur leder hyperglykemi till oxidativ stress?

Answer 40

Hyperglykemi leder till ökad stimulering av glukoskinas, vilket ökar glykolysen och bildningen av ATP. Denna process skapar mycket NADH, vilket ger ett elektrontryck i elektrontransportkedjan som ger elektronläckage och ROS. Detta kommer leda till blockering av GAPDH vilket stimulerar de alternativa glykolytiska vägarna som i sin tur ger mer ROS.

Question 41

Vad är patofysiologin bakom diabeteskomplikationer?

Answer 41

Hyperglykemi leder till att mycket glukos tas upp av insulin-oberoende GLUT-2 receptorer på endotelceller. Glukoset kommer via elektrontransportkedjan leda till mycket ROS-produktion, vilket i sin tur dels ger mycket “advanced glycalated product” - AGP, och dels aktiverar fosfokinas C. Fosfokinas C stimulerar tre mekanismer:

1. VEGF och tillväxtfaktorer som ger angiogenes och cellväxt
2. Ökar endothelin vilket ger trombocytaggrering
3. Ökar NF-KB uttryck som ökar vaskulära permeabiliten, vilket gör att monocyter och LDL tar sig in i intiman -> skumceller -> ateroskleros.

Sammantaget ger detta endoteldysfunktion, vasulär inflammation vilket ger aterotrombos: makrovaskulärt innebär det retinopati (blödningar i näthinna, läckage av protein), neuropati (smärtkänslighet,reflexer, erektionsproblem) och nefropati (glomeruliskleros). Makrovaskulärt innebär det cerebrovaskulära komplikationer (minnesproblem, blödningar) kardiovaskulära (hjärtinfarkt) och perifervaskulära (gangrän, sår under foten).

Question 42

Vad är verkningsmekanismen hos TZD? PPAR (proteasome proliferator activated receptors) agonist.

Answer 42

Verkar genom att stimulera upplagring av fettsyror i fettväv, vilket minskar fria fettsyror i blod. Vilket gör kroppen mer benägen att bruka glukos.

Också:

Insulin resistance is decreased

Adipocyte differentiation is modified[2]

VEGF-induced angiogenesis is inhibited[3]

Leptin levels decrease (leading to an increased appetite)

Levels of certain interleukins (e.g. IL-6) fall

Antiproliferative action[citation needed]

Adiponectin levels rise