Levern Flashcards
Vad är förloppet vid kroniska leversjukdomar?
Har man en kronisk leversjukdom tillräckligt länge (10 år minst) så kan man utveckla kompenserad cirros. Detta är reversiblet. En kompenserad cirros kan sedan leda till en dekompenserad cirros (som visar komplikationer som ascites, blödande varicer, encefalopati etc), detta är också reversibelt. Dekompenserad cirros kan sedan leda till död.
Vilka symtom finns vid kronisk leversjukdom?
Symtomen är ospecifika. Vanligast är trötthet, illamående och nedsatt aptit. Patienterna upptäcks dock ofta genom slumpen när man tar leverprover eller vid radiologisk undersökning där man upptäcker en avvikande lever.
Vilka är de vanligaste orsakerna till cirros?
Alkoholleversjukdomen: står för 50% av all cirros. NAFLD, hepatit B och C, ärftliga metabola sjudomar är andra orsaker.
Vad påverkar alkoholens skadeverkan i kroppen?
Alkoholens skadeverkan påverkas av många saker. Dels upptaget: absorptionen av alkohol varierar (tom mage ger mer upptag). Sedan skiljer sig distributionen mellan män och kvinnor, där män består av mer vatten och kan därför späda alkoholen mer. Eliminationen är viktig för skadeverkningen. Aktivering av cytokromenzymet CYP2E1 (vilket sker vid promille över 1) ger mer syreradikaler och ökar därmed skadeverkan. Genetiska variationer i ADH, ALDH och andra enzymer påverkar också skadeverkan som alkoholen har.
Hur många av de som överkonsumerar alkohol drabbas av leversteatos respektive cirros?
60-100% utvecklar leversteatos och 10-15% utvecklar cirros.
Vad är patogenesen vid fettlever pga alkohol?
När man konsumerar alkohol så minskar man mängden NAD+ i levern (via ADH-systemet) och ökar mängden NADH. NAD+ behövs för att bryta ned fettsyror via betaoxidationen. Vi får en försämrad betaoxidation oh därmed ansamlar man fett. Dessutom genom oklara mekanismer: - alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen - alkohol mobiliserar fettsyror från fettväven - alkohol ökar upptag av fria fettsyror i levern. Dessutom kan alkohol aktivera vissa transkriptionsfaktorer och enzymer. Enzymet CPT1 som transporterar fettsyrorna in i mitokondrien hämmas. Effekten är ökad fettsyrasyntes och minskad betaoxidation. (minskar PPAR-alfa som är viktig i betaoxidationen och ökar SREBP-1c som stimulerar fettsyrasyntes)
Hur uppstår oxidativa stressen från alkoholmetaboliterna?
Acetaldehyd kan genom kovalenta bindningar bilda föreningar, t ex malondialdehyd som kan mediera lipidperoxidering och oxidering av nukleinsyror. Den ökade mängden NADH från oxideringen av alkoholen kommer göra att NADH åker in i mitokondrierna och reducerar elektrontransportkedjans komponenter, vilket medför ökad bildning av superoxidanjoner. Aktivering av CYP2E1 ger också oxidativ stress.
Hur kan alkoholen genom immunologiska mekanismer skada levern?
Alkoholen ökar tarmpermeabiliteten -> bakterier absorberas och går in i portablodet -> in i levern -> endotoxinerna binds till leverns makrofager (LPS binder till CD14) som aktiveras och bildar cytokiner som TNF-a, IL-6 och TGF-B (som bidrar till förvandlingen av stellatceller till myofibroblaster) Acetaldehyd och malondialdehyd binder också till lysinrester i hepatocyternas membranproteiner -> immunogent -> T-cellsaktivering och antikroppar mot sina egna hepatocyter.
Hur leder den ökade tarmpermeabiliteten till fibrosbildning?
Alkohol är ett lösligt ämne i allting -> lösligt i fett. Tight junction i cellmembranen kan lösas upp av etanol -> ökar permeabilitet mellan cellerna. Den ökade tarmpermeabiliteten från alkoholen kommer leda till fler endotoxiner som dels aktiverar Kupfferceller och dels verkar direkt på stellatcellerna. Kupffercellernas cytokinproduktion, i synnerhet TGF-B, stimulera Stellatceller att genomgå en omvandling/aktivering till fibrosutsöndrande celler. Stellatcellernas fibrosutsöndring kommer också stimuleras av nekrosen/apoptosen som metabolismen av alkoholen is sig medför och också direkt via acetaldehyd.
Hur kan genetiska faktorer påverka skadeverkan från alkohol?
Vi har olika isoenzym. Har man ett mer aktivt ADH -> mer acetaldehyd -> ökad risk för leverskada. Har man mindre aktivt ALDH -> kan man inte ta bort ALDH lika snabbt.
Hur påverkar kön vilken skadeverkan alkohol har?
Kvinnor har: - mindre distibutionsvolym - lägre halt ADH i magsäcken(?) - östrogen (ökad tarmpermeabilitet, ökad uttryck CD14 på kupfferceller, ökad uttryck av osteopontin i levern. Osteopontin: kemotaxiskt ämne för leokocyter. Har man högre halter av detta i levern får man mer inflammation och mer risk för fibros. ADH i lumen -> magsäckscancer? Tas upp acetaldehyd i lumen.
Vad är NAFLD?
Fettlever som inte beror på alkohol (eller andra sekundära orsaker). Dvs det måste finnas leversteatos som syns på radiologiska fynd eller histologiskt, samtidigt som det inte finns sekundära orsaker till denna steatos. Konsumtionen alkohol måste vara under 210g/vecka för män, 140g/vecka för kvinnor.
Var kommer fettet ifrån vid NAFLD?
Kommer det från kosten? Delvis. Endast 15% av överskottet kommer från kosten. Huvudsakliga mekanismen är inte att man äter för mycket fett utan att fettet kommer företrädesvis från fettväven, i synnerhet bukfettet, vi mobiliserar alltså fettsyror från fettväven till levern vid NAFLD. Detta styrs av HSL (hormonsensitiva lipaset) detta kan aktiveras av kortisol, katekolaminer och hämmas av insulin. Insulin bidrar till att man håller kvar fettet i buken. Är man insulinresistent: kan man inte hämma HSL på adekvat sätt -> större del av dessa fettsyror kommer ut i portablodet och in i levern där det lagras. Fettet kommer från buken pga insulinresistens. Ytterligare en orsak vid insulinresistens -> man har höga halter av insulin som kompensation. Man får en relativ hyperglykemi också. Både glukoset och insulinet bidrar till att man aktiverar vissa transakriptionsfaktorer som bidrar till att man bildar mera lipogena enzym -> enzymer som bidrar till fettsyrasyntes, och mindre betaoxidativa enzym -> mindre betaoxidation.
Varför får man inflammation och fibros vid NAFLD?
Hyperinsulinemi: leder till en proinflammatorisk miljö i fettväven -> denna sprider sig via portablodet till levern. Dessa cytokiner kommer inducera stellatceller och kupfferceller så vi får fibros och inflammation i levern. Insulinhalter i sig: direkt aktiverar fibrotiseringen av levern och apoptos. Höga halter av fettsyror i levern -> bidrar till att fettet oxideras spontant -> oxidativa stressen i levern. Tarm: insulinresistenta människor -> ökad permeablitet -> ökad genomsläpplighet för endotoxiner. Insulinresistenta människor har annorlunda tarmflora -> small bacterial intestinal overgrowth -> ökad mängd bakterier och ökad permeabilitet -> ökade halter endotoxin -> ökad aktiveirng av makrofager
Vad reglerar normalt överintag av järn?
När man har tillräckligt med järn produceras hepcidin -> hepcidin går ut i blodet och hämmar ferroportin -> järnet som tagit upp i tarmlumen kommer stanna i enterocyterna som sedan kan avstötas. Hepcidin blockerar ferroportin i makrofager också.
Vad är hemokromatos?
Järninlagringssjukdomar. Delas in i Förvärvade järnupplagringsjukdomar och hereditär hemokromatos. Förvärvad järnupplagringsjukdom: nedbrytning av röda blodkroppar -> mycket järn -> sen tillför vi blod via transfusion pga anemi -> ännu mer järn -> plus att vi har GDF-15 som minskar hepcidin -> järninlagring. Uppstår ofta när vi bryter ned röda blodkroppar och järnet blir kvar i kroppen. Alkohol en annan -> kan ge ökat järnupptag genom att inducera DMT. Dysmetabolic iron overload syndrome: vissa patienter med insulinresistens och NAFLD kan drabbas av detta -> inducerar också DMT-1. Hereditär hemokromatos: Vanligaste orsaken till hemokromatos -> ärftlig hemokromatos -> mutatation i HFE. HFE-genmutationer kan ge hemokromatos. Är en autosomalt ressiciv sjukdom. Kan måste ha två muterade alleler. Är ganska vanligt, 1-200, har den vanligaste mutationen.
Varför leder hemokromatos till leverskada?
Järn är en reaktiv jon. Kan ändra sig från 3+ till 2+ och då bildas det syreradikalder -> leverskada -> cirros.
Vad händer vid HFE- mutationen som är associerad med hereditär hemokromatos?
Vi bildar för lite hepcidin. Därmed hämmas inte ferroportinet -> vi tar upp ökade mängder järn från enterocyterna och makrofagerna. Liknande mekanismer sker vid thalassemi.
Hur kan a1-antitrypsinbrist ge leverskada?
AAT huvudsakliga funktion -> begränsar proteolytiska enzym, i synnerhet i lungorna. Man kan vid mutationer bilda abnorba mängder AAT, för små mängder vid S och Z. Z-allelen är associerad med leversjukdom. Låga nivåer leder till ökad risk för emfysem och lungsvikt. Har man Z-allelen i homoxygot form har man ökad risk för leversjukdom och levercirros pga man bildar ett antitrypsin som inte kan utsöndras från hepatocyterna -> lagras in i hepatocyerna -> brist av antitrypsin i lungorna och ökade halter i hepatocyter pga konformationsförändringen -> hepatocyerna försöker bryta ned detta -> lysosomerna kommer bilda syreradikaler och vi får hepatocytskada.
Vad är Wilsons sjukdom?
Inlagring av koppar. Mutation i genen ATP7B vilket ger defekt transportprotein av koppar, vilket medför intracellulär kopparansamling. Kliniskt kan man få en “ring” runt ögat.
Vad innebär proteinstatus?
Proteinstatus: Det som menas med proteinstatus är att man satt ihop ett gäng analyser som säger något om inflammation. Det som ingår: Immunglobuliner: IgG, IgM (gallvägssjukdomar), IgA (alkoholorsakad) Elfores: har man monoklonalstigning kan man hitta M-komponent. Vid autoimmun hepatit får man kraftig stigning av IgG. Man pratar om leverlinje: förutom immunglobulinerna ingår 4 stycken protiener: - Albumin - Alfa-1-antitrpsin - Orosomukoid - Haptoglobin Ger bild av inflammationspåslaget i kroppen. Gröna boxen i linjen är gränsvärdet för respektive protein. Proverna stegras ungefär lika mycket: vid systemisk inflammation (alla tre akutfasreaktanter), albumin sjunker istället. Vid leversjukdom, levercirros, får man leverlinje. Man har lätt stegring av a1-AT, orosomukoid brukar vara normalt, haptoglobin brukar bli lite lågt -> bildar en lutande linje -> kallas leverlinje.
