HPV & Cervixcancer

Question 1

Vad är HPV-virus? Hur är det uppbyggt?

Answer 1

Humant papillomvirus, papiloma viridae, är et virus som ger vårtor och flera genotyper är också associerade med cervix-cancer. Viruset är ett cirkulärt dubbelsträngat DNA-virus, litet till storleken och naket ikosaedralt kapsidvirus. Viruset kodar för tillväxtproteiner vilket ger lytisk viral replikation i tillåtande celler, men kan ge onkogena förändringar i celler som är otillåtande “non-permissive”.

Question 2

Hur ger papillomviruset upphov till en vårta?

Answer 2

HPV tar sig genom sår i huden in till basalcellslagret. Där kommer HPV-DNA:t som kodar för E1-E8 (early genes) transkriberas och translateras, vilket ger celltillväxt och ökat antal basal- och spinosumcelllager - papillom. I skivepitel blir HPV vårtor, i mukosan blir det gential-, oral- eller konjuktivalpapillom.

Question 3

Vad är funktionen hos virala genen E6 i HPV?

Answer 3

E6 proteinet binder och degraderar p53, och stimulerar också uttrycket av TERT, katalytiska subenheten av telomeras, vilket bidrar till cellens “odödlighet”. E6 från högrisk HPV-virus har högre affinitet för p53 än lågrisk HPV-subtyper, vilket bidrar till onkogenesen.

Question 4

Vad är funktionen hos virala genen E7 i HPV?

Answer 4

E7 proteinet har effekter som kompletterar E6, vilket påskyndar cellerna genom G1-S-cellcykel checkpointen. E7 binder till RB proteinet och avlägsnar det från E2F transkiptionsfaktorn, vilket ger progression genom cellcykeln. Precis som E6 så har E7 proteiner från högrisk HPV-typer större affinitet för RB än vad lågrisk HPV-subtyper har. E7 inaktiverar också CDK inhibitorerna p21 och p27, och binder och aktiverar förmodligen cyklin E och A.

Question 5

Hur påverkar HPV:s integration i värdgenomet onkognesen?

Answer 5

HPV-DNA i benigna vårtor finns i värdcellen i formen av en icke-integrerad episom, medan det i cancer är slumpmässigt integrerat i värdcellsgenomet. Integrationen avbryter en negativ regulatorisk region i virala DNAt, vilket ger ett överuttryck av E6 och E7 onkoproteiner. Dessutom bidrar integrationen av virus-DNA till gemonisk-instabilitet, vilket vidare bidrar till förvärvade pro-onkogena mutationer i värdcellerna.

Question 6

Vad är det för epiteltyper i endocervix respektive exocervix?

Answer 6

Endocervix har slem/sekretutsöndrande cylindriskt epitel och exocervix har skivepitel. Mellan dessa finns transformationszonen där de flesta tumörer uppstår.

Question 7

Vilken tropism har HPV? (vilken celltyp)

Answer 7

HPV har en tropism för omogna skivepitelceller i transformationszonen.

Question 8

Vad kan de infektioner med HPV som inte immunförsvaret lyckas bekämpa ge upphov till?

Answer 8

De som persisterar kan ge intraskivepiteliala skador (SIL’s - squamous intraepithelial leisons). Vilket är prekursorformen för de flesta invasiva cervixcarcinom.

Question 9

Vilka riskfaktorer finns för utveckling av invasivt cervixcarcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi (CIN)?

Answer 9

Riskfaktorer vid HPV:

• Ung ålder vid sexdebut
• Flera sexpartners
• Manlig partner med många tidigare sexpartners
• Kvarvarande infektion med högriskssubtyp av HPV
• Rökning

Question 10

Vilka två typer av HPV utgör särskilt förhöjd risk för carcniomutveckling?

Answer 10

HPV typ 16 och typ 18. (70% av alla SIL och cervixcarcniom.

Question 11

Vad är utmärkande hos högrisk subtyperna av HPV?

Answer 11

De är mer benägna att persistera som infektioner - vilket ökar risken för progression till carcinom. De har också en benägenhet att inkorperera sig i värdcellsgenomet, vilket också bidrar till progression. Högrisk HPV uttrycker också E6 och E7 proteiner med högre affinitet för sin målmolekyl.

Question 12

HPV-infektioner ensamt är ofta inte “tillräckligt” för att ge carcinomprogression, vilka ytterligare faktorer ökar risken?

Answer 12

Övrig immunstatus och hormonstatus, exempelvis har immunsupprimerade HIV-patienter ökad risk vid samtidigt HPV-infektion. Andra STD’s påverkar också progressen, så som klamydia.

Question 13

Hur delas SIL in?

Answer 13

Delas nu mer in i två subtyper (tidigare 3) 1. LSIL: low-grade squamous intraepithelial leison (refereras ofta fortfrande till som CIN 1) 2. HSIL: high grade squamos epithelial leison (CIN II och CIN III i gamla systemet)

Question 14

Vad innebär LSIL respektive HSIL?

Answer 14

LSIL: är assocerat med produktiv HPV-infektion och progredierar inte direkt till invasivt carcinom. De flesta LSIL genomgår regress och bara en liten procent progredierar till HSIL. HSIL: uppvisar ökad proliferation, avstannad epitelial mognad, mindre nivåer av viral replikation. HSIL är hög risk för progress till carcinom. LSIL är 10 ggr vanligare än HSIL.

Question 15

Hur kan man upptäcka SIL?

Answer 15

Genom att göra ett Pap-test. Detta innebär att man skrapar bort celler från transformationszonen för att sedan histo/mikroskopiskt undersöka. (Pap är det mest framgångsrika screeningtestet som någonsin utvecklats)

Question 16

Hur skiljer man på LSIL, HSIL och normalt vävnadsprov histologiskt?

Answer 16

LSIL: uppvisar en koilocytisk atypi i yttersta lagret (dvs förekomst av koilocyter: förstorad nukleus (2-3ggr), oregelbundet kärnmembran, mörkare infärgning - hyperkromasi, ljust område runt nukleus), också finns dysplasi i nedre tredjedelen av skivepitelslagrena.

HSIL (CIN II) : dysplasi i två tredjedelar av skivepitelslagrena med olika storlek på celler och kärnor, mitoser, viss koilocytisk atypi.

HSIL (CIN III): nästan hel förlust av differetiering, ännu större variation i storlek på kärna och celler, oornad placering av cellerna, onormala mitoser, och förändringar som påverkar alla lager i epitelet. Koliocytiska atypier.

Question 17

Hur skiljer sig kärnorna mellan LSIL och HSIL histologiskt?

Answer 17

HSIL har jämfört med LSIL minskad cytoplasma och ökad nukleus-cytoplasmaratio, ration ökar i takt med att leisonsgraden ökar. Detta speglar den fortskridande förlusten av cellulär differentiering på ytan av cervixleisonen från vilken dessa celler sprider sig.

Question 18

Hur går progressionen från HPV till livmoderhalscancer?

Answer 18

HPV infektion -> kvarstående infektion (de flesta självläker dock) -> cellförändringar (som ofta går tillbaka) -> en liten andel av cellförändringarna utvecklas till livmoderhalscancer

Question 19

Hur sker screening enligt nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention 2017?

Answer 19

Var tredje år sker provtagning från 23 års ålder till 50. Första tre är primär cytologisk analys, sedan primär HPV-analys.

Question 20

Vad kodar HPV generna L1 och L2 för?

Answer 20

Kodar för L1 som är det större kapsidproteinet, L2 är det mindre kapsidproteinet. L1 är kompnent i HPV-vaccinet. L1 och L2 är strukturella proteiner.

Question 21

Vad har HPVs E1 och E2 för funktion?

Answer 21

E1 och E2 är aktiva i att se till att cellen hela tiden replikerar virusarvsmassan, man kan ha 100 HPV-genom per cell.

Question 22

Vad krävs för att HPV ska infektera huden?

Answer 22

Behöver ha mikrosår i vävnaden för att nå ned till basalcellslagret. Beroende av att det sen vandrar upp mot ytan -> mognar då och kan tillslut frisättas från översta epitelcellslagret.

Question 23

Hur sker HPV replikationen i huden?

Answer 23

E1 och E2 kommer se till att genomet behålls i cirkulära form, integreras ej i stratum basale. I stratum spinosum kommer E6 och E7 trigga cellproliferation medan E5 undantrycker immunsvar. I stratum granulosum kommer E1 och E2 kopiera genomet, E4 förbereder för frisäppning. Slutligen i stratum corneum så kommer L1 och L2 bilda viruskapsid och viruset kan frisläppas.

Question 24

Hur verkar HPV proteinerna i cellcykeln?

Answer 24

E5 proteinet har en förmåga som gör att cellen uttrycker fler receptor för tillväxtfaktorer -> lättare för ett virus att replikera.

E6 binder ubiquitin till p53 -> p53 degraderas -> cellöverlevnad.

E7: ser till att cellen fastnar i cellcykeln så att det inte stänger av, går hela tiden vidare i celldelning -> gott om faktorer för virus att använda för sin replikation. Binder till Rb så den lossnar från E2F.

Question 25

Hur undviker HPV immunförsvaret?

Answer 25

Dels genom proteinet E7:

• HPV kan sänka immunförsvaret förmåga att presentera HPV i MHC-I.
• Kan påverrka immunproteasomer: kan inte degradera på önskvärt sätt för optimal presentation på APC.

Också genom att det vid virusfrisättning inte sker någon lys av cellen -> ingen produktion av inflammatoriska celler så ingen aktivering av DC eller migration av immunceller till platsen. L1 och L2 är immunogena HPV proteiner men de produceras bara i de celler som snart fälls från kroppen (stratum corneum).

Dessutom kommer HPV se till att T-cellsfenotypen blir ett Th2 svar istället för ett Th1 svar, genom stimulering av cytokiner. Det kommer då bildas antikroppar mot HPV istället för effektiva cytotoxiska T-celler.

Question 26

Vad finns det för behandling mot HPV?

Answer 26

Man kan aktivera TLR7 via läkemedel, man får igång denedritiska cellerna att stimulera en Th1-fenotyputveckling, detta via att IL-12 produktionen stimuleras. Ger också en kaskad av aktivering där NK-celler, makrofager etc ingår där en HPV-infekerad cell inte trivs.

Question 27

Vad är den vanligaste sexuellt överförda infektionen?

Answer 27

Kondylom - genital papillomavirusinfektion. Innebär HPV orsakade vårtor genitalt eller rektalt.

Question 28

Hur behandlar man kondylom?

Answer 28

Finns en flyande kvävespray (kryo) som man duschar på kondylomet - effektivt.

Går också att behandla med laser, imiquimodkräm eller skärande kirurgi.

Question 29

Vad är vanligaste “orsaken” till allvarlig cervixcancer?

Answer 29

8/10 med allvarlig cervixcancer har låtit bli cellprovskontrollerna helt eller delvis.

Question 30

Vad är symtom vid kondylom?

Answer 30

Klåda, brännande känsla, sprickbildningar ,samlagssmärta, sveda, smärta

Question 31

Vad är CIN?

Answer 31

Cervical intraepithelial neoplasia. CIN I = lätt dysplasi = LSIL

CIN II: måttlig dysplasi = HSIL

CIN III: grav dysplasi/ cancer in situ = HSIL

Question 32

Vad är SCJ?

Answer 32

Squamous-Columnar junction. Defineras som förbindelsen mellan skivepitelet och cylindriska epitelet. Kan vara belägen på olika platser runt cervix beroende på hormonstatus, ålder etc.

Question 33

Vad innebär cervical ectropion?

Answer 33

The squamocolumnar junction, where the columnar secretory epithelium of the endocervical canal meets the stratified squamous covering of the ectocervix, is located at the external os before puberty. As estrogen levels rise during puberty, the cervical os opens, exposing the endocervical columnar epithelium onto the ectocervix. This area of columnar cells on the ectocervix forms an area that is red and raw in appearance called an ectropion (cervical erosion). It is then exposed to the acidic environment of the vagina and, through a process of squamous metaplasia, transforms into stratified squamous epithelium.[4] Detta är fysiologiskt och behöver inte behandlas så länge det inte ger symtom.

Question 34

Hur sker metaplasin vid SCJ?

Answer 34

Börjar med uppkomsten av “subcolumnar reserve cells” i exocervikala epitelet, detta pga sura mikromiljön i vaginan. Dessa celler prolifererar och bildar ett tunt lager “omogna” skivepitelceller, dvs utan glykogen eller stratifiering. Omogna metaplasin differentierar sedan till moget stratifierat skivepitel. Detta kommer skapa en ny SCJ, och området mellan gamla SCJ och nya SCJ är transormationszonen.

Question 35

Vad är den kliniska aspekten med “SCJ” celler?

Answer 35

Squamous-columnar junctions cellerna, särskilt “reserve cells”, de har en mottaglighet att bli infekterade av HPV. 90% av alla CIN uppstår i TZ (tranformation zone)

Question 36

Hur befinner sig internal os, endocervix, squamocolumnar junction, ectocervix och external os till varandra?

Answer 36

Se bild:

Question 37

När använder man cytologprov (Pap-smear) och när använder man HPV-screening? (PCR)

Answer 37

Först används cytologprov (vid 23,26,29 års ålder). Det används ffa för att påvisa lågriskpatienter (om lätta förändringar och inget högrisk HPV vågar man ha en mer avvaktandee attityd)

Sedan används HPV-screening. Ett cytologprov igen vid 40års ålder.

Question 38

Vad har screening meed cellprov Pap smer fått för effekter?

Answer 38

Tack vare screening kan man upptäcka precancerösa förändringar som kan behandlas.

Man kan upptäcka asymtomatisk cervixcancer, i tidigt stadium, botande behandling.

De flesta som dör i cervixcancer har missat sitt screeningbesök.

Question 39

Vad är transformationszonen?

Answer 39

Transformationszonen är där körtelcellsepitel omvandlats till metaplastiskt skivepitel.

Question 40

Vilka celler finns i SCJ?

Answer 40

Det är basalceller som är stamcellsliknande celler, härstämmar från embryogenesen.

Question 41

Vad innebär en produktiv HPV infektion?

Answer 41

Produktiv: HPV får tillgång till basalmembranet, via mekanisk eller kronisk inflammation, mikrosår - varvid viruset integreras i basalcellerna. Det virala genomet replikeras i samband med cellulärt DNA i S-fasen, uttrycket av virala proteinerna är lågt i basalcellerna vilket sannolikt bidrar till att immunförsvaret inte upptäcker immunförsvaret.

Sedan kommer det i differentieringsprocessen uttryckas E6 och E7, som “piskar på” cellcykeln och cellen delar sig. I yttersta lagret kommer L1 & L2 uttryckas och HPV kan lämna.

Produktiv går “bottom up”

’

Question 42

Vad innebär en transformerande HPV-infektion?

Answer 42

Direkt infektion av de stamcellsliknande basalcellerna i SCJ. Ger en proliferativ leison som kan vara hög/låg gradig men alltid innehåller högrisk HPV. Det sker nedåt istället för uppåt.

Cellerna i SCJ är käsnliga för infektion: de flesta fall av precancerösa förändirngar, och cervixcancrar, har sitt ursprung här.

Ju mognare epitel via metaplasi desto mindre risk att bli infekterad med hrHPV.

Man tror att produktiva infektioner enbart uppkommer genom infektion av basalceller i exocervix eller transformationszonen.

Det är via E6 och E7 som maligniteten sker: hämning av p53 och Rb.

Question 43

Vad är primär prevention respektive sekundär prevention av HPV?

Answer 43

Primär:

Profylaktisk HPV vaccination

Kondom

Sekundär prevention:

Screening: Pap-smear med cytologi och även HPV-analys.

Question 44

Vad är symtom vid HPV?

Answer 44

Kontaktblödning: då ska man alltid tänka cervixcancer.

Mellanblödning. Ihållande flytningar.

Ischiaslikande smärtor, buk&ryggsmärtor, aptitförlust.

Question 45

Vad är vanligaste spridningsvägen vid cervixcancer?

Answer 45

Per continuitatem: direkt överväxt på närliggande vävnader/organ - vaginala blödningar, smärtor: buk,rygg,bäcken.

Question 46

Hur sker diagnostik av HPV?

Answer 46

Baseras på histologi. Räcker inte med cytologisk analys av cellprov med maligna celler. Krävs biopsi: biopsitång. Flera biopsier - begär snabbsvar från patolog.

Remiss till kvinnoklinik där tumörens storlek och utbredning undersöks. MR + CT.

Question 47

Hur stadieindelar man cervixcancer?

Answer 47

Figo: stadium I: begränsad till cervix

Stadium II: verix och övre vagina eller parametrium

III: Cercix + nedre vagina och eller bäckenvägg

IV: Urinblåsa/rektum eller fjärrmetastaser

Question 49

Vad tar man hänsyn till vid val av behandling av cervixcancer?

Answer 49

Ålder, fertilitetsönskan, tumörutredning, allmäntillstånd, förväntade biverkningar