Médicaments du sang II Examen II Flashcards

1
Q

Quels sont les objectifs en lien avec les médicaments du sang?

A

On veut éclaircir le sang, mais pas trop pour ne pas entraîner de saignement, mais assez pour ne pas former de caillots

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2
Q

Décrit les grandes classes d’anticoagulants (antithrombotiques)?

A
  • Inhibiteurs indirects de la thrombine (parentéral) :
  • Héparine (non-fractionnée ou HBPM)
  • Danaparoïde (Orgaran)
  • Inhibiteurs directs de la thrombine (parentéral) :
  • Argatrobran
  • Bivalirudine (Angiomax)
  • Inhibiteurs directs de la thrombine (entéral) :
  • Dabigatran (Pradaxa) : 1er AOD
  • Inhibiteurs directs du facteur Xa (PO) :
  • Edoxaban (Lixiana), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis)
  • Inhibiteurs indirects du facteur Xa (parentéral) :
  • Fondaparinux (Arixtra)
  • Antagonistes de la vitamine K (PO) :
  • Warfarine (Coumadin)
  • Il y a toujours un risque résiduel avec les agents : on peut continuer à faire des événements, il y a tout de même un risque de mortalité
  • Les médicaments qu’on utilise vont éclaircir le sang = risque de saignement
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3
Q

Décrit les notions fondamentales de l’hémostase et les différents tests de la coagulation possibles?

A

-Système hémostatique : balance entre la fluidité du sang (coule librement dans les vaisseaux) et la coagulabilité (capacité à réduit le débit sanguin)

  • Hémostase : capacité d’arrêter un saignement lorsqu’un vaisseau est endommagé (si saignement excessif ou formation d’un thrombus : hémostase altérée)
  • Implique des mécanismes vasculaires (ex : vasoconstriction par les thromboxanes), mécanismes plaquettaires (adhésion, aggrégation), mécanismes plasmatiques (facteurs de coagulation), fibrinolyse (détruire le caillot de fibrine pour ne pas le maintenir en place pour rien)
  • Hémostase primaire (formation du clou plaquettaire) : Bris vasculaire = plaquettes vont adhérer, libérer différentes substances et s’aggréger (se coller entre elles), implique COX-1, TxA2, ADP (médicaments peuvent venir bloquer l’adhésion ou l’aggrégation)
  • Coagulation (formation du caillot de fibrine) : implique les facteurs de coagulation (anticoagulants agissent à ce niveau), ex : si on bloque le facteur X = on diminue la conversion de thrombine (II) en IIa
  • Un événement thromboembolique peut être artériel (cerveau, coeur, artères) ou veineux (TVP, EP)

1) Fibrinolyse :
- Pour éviter de se retrouver avec un gros thrombus
- Agents thrombolytiques : vont détruire la fibrine, donc ce sont ceux qui mettent le + à risque de saignement
- La plasminogène est transformée en plasmine = plasmine limite l’étendue du caillot par digestion de la fibrine (fibrinolyse) = produits de dégradation de la fibrine possèdent des propriétés anticoagulantes
* Une lésion cellulaire = libère des facteurs activateurs du plasminogène

2) Tests de la coagulation :
- Temps de céphaline activé : voie intrinsèque (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa), mesure le temps de coagulation
- Temps de prothrombine (Temps de Quick) : voie extrinsèque (II, V, VII, X), mesure le temps de coagulation d’un plasma dépourvu de plaquettes
- On peut les utiliser pour doser un facteur de la coagulation, fonction plaquettaire, activité anti-Xa (HFPM, Danaparoïde), temps de saignement activé

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4
Q

Décrit l’héparine non-fractionnée (HNF)?

A
  • Inhibiteur indirect de la thrombine (facteur II)
  • Grosse molécule composée de polysaccharides, groupement sulfate important (se lie à l’anti-thrombine), seulement une partie de la chaîne qui va se lier à l’anti-thrombine = pentasaccharide (responsable de l’activité anticoagulante : 1/3 de la molécule)
  • On la retrouve en abondance dans le foie/poumons/ muqueuse intestinale (production endogène), produite par mastocytes et basophiles
  • Préparations commerciales sont isolées à partir de tissus riches en mastocytes (muqueuse intestinale de porc surtout, muqueuse de poumons de boeuf)

1) Mécanisme d’action :
- Se lie à l’anti-thrombine et au cofacteur II de l’héparine, inhibition irréversible de l’activité procoagulante des facteurs de la coagulation
* Liaison à l’anti-thrombine = qui elle va bloquer la thrombine (II) (pas un blocage direct du facteur II) = aussi inhibition facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa, ratio IIa:Xa = 1 : 1
- Inhibe le processus de coagulation, inhibe la formation d’un thrombus, permet au système de faire la lyse du caillot
- Ne possède aucune propriété à lyser le caillot
- Puisqu’il inactive la thrombine (II) = prévient formation fibrine, inhibe l’activation plaquettaire par la thrombine, inhibe l’activation des facteurs V et VIII par la thrombine (cofacteurs), inhibe l’activité procoagulante du VIIa
- Autres effets : augmente perméabilité vasculaire, diminue prolifération des cellules musculaires lisses, diminue ostéoblastes et augmente ostéoclastes (E2 : ostéoporose), augmente lipoprotéine lipase (enzyme impliquée dans le métabolisme des lipides : Tg), peut induire une activité plaquettaire par le système immunitaire (thrombocytopénie)
- Variabilité inter/intraindividuelle, index thérapeutique étroit
- Ne traverse pas la barrière placentaire et ne se rend pas dans le lait maternel

2) Absorption et distribution :
- SC : doses prophylactiques, F jusqu’à 70%
- IV : doses thérapeutiques, F 100%
- Pas PO : car molécule trop grosse
- Se lie aussi à des protéines plasmatiques autres que anti-thrombine, liaison au Facteur de Van Willebrand diminue la fonction plaquettaire
- Résistance à l’héparine si > 35 000U/jour (Anti-Xa ou TCA)
- Lie la thrombine libre

3) Élimination :
- Phase 1 = hépatique/saturable, Phase 2 : rénale/non-saturable/lente
- EP : T1/2 diminue car élimination augmente
- T1/2 : 30-150min (dose-dépendant : augmente plus le bolus IV est élevé)
- On commence en bolus IV, puis perfusion

4) Monitorage :
- TCA surtout : temps nécessaire pour la formation d’un thrombus, valeur normale varie selon l’établissement, on vise un TCA 1.5-2.5x le témoin chez un patient hépariné, si élevé = anticorps anti-phospholipides
- Temps de saignement activé (ACT) : si haute dose d’héparine, TCA prolongé, moins sensible
- Anti-Xa : précis, alternative au TCA (si résistance ou TCA allongé)
- Dose du bolus varie selon le type de chirurgie, on fait un TCA 6h après le début de la perfusion (cible entre 45-65), surveiller le décompte plaquettaire et les signes de saignement

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5
Q

Décrit l’héparine de faible poids moléculaire (HFPM)?

A
  • Daltéparine (Fragmin : 100U/kg BID), Enoxaparine (Lovenox : 1mg/kg BID), Nadroparine (Fraxiparine), Tinzaparine (Innohep)
  • Chaîne de polysaccharides + courte (on bloque + spécifiquement le facteur Xa vs. IIa)
  • Moins de liaison aux protéines plasmatiques
  • Effet + prévisible : aucun monitorage requis (vs. HNF qui nécessite TCA)
  • Risque hémorragique inférieur, car il n’y a pas le 2/3 de la molécule qui se lie à d’autres protéines plasmatiques
  • Ne traverse pas la barrière placentaire
  • Différences entre les HFPM entre elles : poids moléculaire, site d’activité ATIII, contenu en glycosaminoglycans, affinité aux protéines circulantes, effet sur les plaquettes, ratio anti-Xa : IIa, puissance à inhiber PAI-I (fibrinolytique)

1) Absorption, élimination :
- SC : doses prophylactiques et thérapeutiques, F d’environ 90%
* IV seulement lors de procédures hémodynamiques
* PO impossible, car trop grosse molécule
- T1/2 : entre 3-5h
- Élimination surtout rénale : plus important au niveau rénal pour les HFPM qui ont un + petit poids (Nadroparine, Énoxaparine)

2) Monitorage :
- Plaquettes
- Chez les clientèles particulières : femme enceinte, < 2 mois, > 150kg ou < 45kg, > 80 ans, CL < 30mL/min, surdose suspectée
- Anti-Xa : pic 4h après la dose (cible de sécurité, on la dose surtout avec les clientèles particulières, faible corrélation avec les événements)
* Cibles différentes avec Tinzaparine, pic + élevé (après 4-6h)
* Si Anti-Xa trop élevé = on va diminuer la dose, si trop bas = augmenter la dose

3) Molécules :
- Daltéparine : poids 6000Da, pic anti-Xa après 4h, molécule + grosse (élimination rénale et non-rénale)
- Énoxaparine : poids 3800-5000Da, pic anti-Xa après 3-5h, élimination rénale
- Nadroparine : poids de 4300Da, pic anti-Xa après 4h, élimination rénale
- Tinzaparine : poids entre 3000-6000Da, pic anti-Xa après 4-6h, molécule + grosse (élimination rénale et non-rénale)

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6
Q

Décrit les effets indésirables de l’héparine (HNF et HFPM)?

A

1) Complications hémorragiques - 2 à 5% :
- Si saignement : arrêt de l’administration
- Antitode à l’héparine non-fractionnée : sulfate de protamine (1mg pour neutraliser 100U d’Héparine), E2 (hypotension, bradycardie), mais pas très efficace pour renverser l’effet d’une HFPM (mais possible quand même si administration il y a < 8h : 1mg pour 1mg Lovenox ou pour 100U Fragmin)

2) Thrombocytopénie :
- Type 1 (légère) : plus avec HNF, après 3-5 jours de traitement, pas nécessaire de cesser l’héparine
- Type 2 (sévère) : diminution de + de 50% des plaquettes par un mécanisme immunologique (production d’anticorps), après 5-15 jours ou quelques heures, risque de complications thromboemboliques, cesser l’héparine STAT et utiliser une autre molécule (éviter HFPM), réversible après 4 jours, + femmes que les hommes

3) Autres :
- Ostéoporose : si traitement prolongé, à haute dose
- Augmentation ALT/AST
- Inhibition de la synthèse d’aldostérone : hyperkaliémie
- Alopécie

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7
Q

Décrit le Danaparoïde (Orgaran)?

A

-Isolé de la muqueuse intestinale de porc, ne contient pas de fragment d’héparine, faible taux de réaction croisée avec l’héparine

1) Mécanisme d’action :
- Inhibiteur indirect de la thrombine
- Se lie à l’anti-thrombine (action spécifique Xa vs. IIa, ration 20 : 1)

2) Absorption, élimination, monitorage :
- Administration SC (prophylactique ou thérapeutique, F 100%), peut aussi être IV (thérapeutique, bolus puis perfusion)
- Élimination rénale : T1/2 de l’activité anti-Xa de 25h (donc si on saigne, on est pris avec le saignement)
- Monitorage : Anti-Xa, plaquettes
- Aucun antidote efficace à 100% (protamine partiellement, infusion de plasma/plaquettes parfois, plasmaphérèse parfois utile)

3) Effets indésirables :
- Saignements sévères (surtout)
- Thrombocytopénie
- Rash

4) Indications :
- Prophylaxie ou traitement d’évenements thromboemboliques comme alternative à l’HNF (ex : si thrombocytopénie)
- Thrombocytopénie confirmée avec anticorps IgG contre l’héparine

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8
Q

Nomme les inhibiteurs indirects de la thrombine?

A
  • Héparine (HNF et HFPM)

- Danaparoïde (Orgaran)

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9
Q

Nomme les inhibiteurs directs de la thrombine?

A
  • Argatroban
  • Bivalirudine (Angiomax)
  • Dabigatran (Pradaxa)
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10
Q

Décrit l’Argatroban?

A
  • Molécule synthétique, n’a pas de réaction croisée à l’héparine
  • Administration IV (à ajuster selon TCA et en IR/IH)
  • Mécanisme d’action : inhibiteur direct de la thrombine (n’a pas besoin de se lier à l’anti-thrombine pour avoir son action, inhibe thrombine libre + liée, liaison réversible au site catalytique)

1) Pharmacocinétique :
- Début d’action : 30min, équilibre en 1-3h
- Métabolisme hépatique, mais pas d’interactions majeures
- Élimination : fécès, urine, T1/2 : 40-50min
- Monitorage : TCA (on vise 1.5-3x le témoin, max 100s : avant le traitement, 2h après le début, après un changement de débit, minimum DIE ensuite), FSC DIE jusqu’à résolution de la thrombocytopénie/si risque de saignement élevé, puis 2x/semaine
- Dose/vitesse d’administration selon le poids

2) Indication :
- Patient ayant une thrombocytopénie objectivée (agit comme anticoagulant)

3) Effets indésirables :
- Hémorragies (surtout)
- Dyspnée, hypotension, fièvre, réaction allergique, difficulté respiratoire et rash

4) Interactions :
- Warfarin : Argatroban a un effet additif sur l’INR (l’augmente)
* Éviter les doses de charge de Warfarin
* Si on passe d’Argatroban vers Warfarin : chevauchement de 5 jours, si INR > 4 = on peut cesser l’Argatroban (car le vrai INR est probablement d’environ 2.5)

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11
Q

Décrit la Bivalirudine (Angiomax)?

A
  • N’a pas de réaction croisée avec l’héparine
  • Administration IV en bolus suivie d’une perfusion (cesser la perfusion après la procédure d’hémodynamie), administré sans antiplaquettaire
  • Souvent une alternative à court terme
  • Mécanisme d’action : inhibiteur direct de la thrombine (n’a pas besoin de se lier à l’anti-thrombine pour avoir son action), lie à la thrombine libre + liée, liaison réversible (site catalytique + exosite), très spécifique pour la thrombine (ne se lie pas à d’autres protéines plasmatiques)
  • Élimination : T1/2 : 25min (+ long en IR), CI si CL < 10mL/min
  • Pas d’antidote (mais on utilise parfois hémodialyse, hémofiltration, plasmaphérèse si surdosage)
  • Monitorage : TCA (on vise 1.5-3x le témoin, max 100s)
  • Indications : angine instable qui doit subir une procédure d’hémodynamie chez un patient avec ou sans thrombocytopénie induite par l’héparine/chirurgie cardiaque avec TIH
  • Contre-indication : saignement majeur actif
  • Effet indésirable : saignement
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12
Q

Nomme l’inhibiteur indirect du facteur Xa?

A

-Fondaparinux (Arixtra)

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13
Q

Qu’arrive-t-il si on est allité et pas actif pendant 48h et +?

A

Augmentation du risque de thrombose veineuse : prophylaxie importante !!

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14
Q

Décrit le Fondaparinux (Arixtra)?

A
  • Analogue synthétique des pentasaccharides se liant à l’anti-thrombine (affinité supérieure à l’anti-thrombine vs. héparine)
  • Ne se lie pas aux autres protéines plasmatiques
  • Anticoagulation prévisible : pharmacocinétique linéaire
  • SC, F 100%, aucun métabolisme, T1/2 17h chez les jeunes, 21h chez les + vieux, ajustement si CL 30-50mL/min, CI si CL < 30mL/min
  • Mécanisme d’action : se lie à l’anti-thrombine = changement de conformation du site réactif de l’anti-thrombine = augmente sa réactivité avec le facteur Xa = effet anticoagulant
  • Activité Anti-Xa Fondaparinux (700u/mg) vs. HFPM (100u/mg)
  • Faible effet sur la thrombine, donc il y a un effet résiduel de la thrombine (maintient de l’hémostase = moins de saignement)
  • Aucun monitorage de routine (s’assurer qu’on donne les bonnes doses), on utilise pas vraiment l’Anti-Xa
  • Facteur VII recombinant pourrait renverser l’effet (par son effet procoagulant)

1) Indications :
- Thromboprophylaxie
- Traitement TVP ou EP, syndrome coronarien aigu
- Thrombocytopénie induite par l’héparine (non-officielle)

2) Effets indésirables :
> que Lovenox : nausées, constipation, céphalées, insomnie, hypokaliémie
< que Lovenox : saignement

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15
Q

Décrit les antagonistes de la vitamine K?

A

-Warfarine (Coumadin), existait anciennement la Nicoumalone (Sintrom) : mélange égal des énantiomères S et R (S : 4-5x + puissant)

1) Mécanisme d’action :
- Inhibe la synthèse au foie des facteurs vitamine-K dépendants (II, VII, IX, X)
* Les facteurs de coagulation déjà en place doivent être éliminés avant que les prochains soient inhibés (donc le Coumadin n’est pas efficace immédiatement)
- Inhibe la synthèse de la protéine C (vient habituellement inhiber les cofacteurs, donc en l’inhibant = risque thrombotique en début d’utilisation)
- Inhibe la synthèse au foie des protéines
* Protéine C : activité anticoagulante et fibrinolytique (donc effet contraire en l’inhibant), T1/2 : 9h
* Protéine S : potentialise la protéine C, T1/2 : 60h
- Interfère avec la conversion de la vitamine K oxydée en vitamine K réduite = synthèse de facteurs anormaux, sans activité coagulante
- Autres effets : bloque la carboxylation des facteurs impliqués dans la calcification et la croissance osseuse (phénomène augmenté chez IRC : déséquilibre phosphocalcique, déficience vitamine K, calcification, calciphylaxie : dépôts de Ca = effets dermatologiques), effet anti-tumoral, effet immunomodulateur-inflammatoire

2) Facteurs de la coagulation Vitamine K dépendants :
* Production de vitamine K par les bactéries de l’intestin, légumes verts en contiennent beaucoup
- II : T1/2 de 60h
- VII : T1/2 de 6h (équilibre atteint + rapidement : courte chute)
- IX : T1/2 de 24h
- X : T1/2 de 40h

3) Pharmacocinétique :
- Pleine efficacité en environ 1 semaine
* Même si on donne 10mg de vitamine K en antidote, on doit respecter les T1/2 des facteurs de coagulation (donc donner 2.5-5mg puis refaire INR dans 6-8h)
- F de 75-90%, liaison aux protéines plasmatiques, traverse placenta (tératogène), T1/2 de la molécule de 36-42h
- Métabolisme : surtout par le 2C9, aussi 2C19 et 3A4
* 90% de la Warfarin S oxydée en métabolite inactif par 2C9 (si inhibiteur 2C9 = accumulation métabolite actif = augmente INR)
- Existe polymorphismes génétiques : doses nécessaires + faibles

4) Temps de prothrombine (Temps de Quick) :
- Nous donne l’INR (rapport international normalisé)
- Reflet de la dépression des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (temps nécessaire pour former le caillot de fibrine)
* Temps du patient/Temps normal (12s) exposant S
- Varie entre 2-3 ou 2.5-3.5 selon l’indication
- Sans traitement anticoagulant : tourne autour de 1.0
* Ne jamais arrêter le Coumadin sans l’avis d’un médecin
* Risque thrombotique : plus inquiétant si 1.7 ou

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16
Q

Décrit les interactions et les effets secondaires avec les antagonistes de la vitamine K?

A

1) Facteurs influençant l’INR :
- Fonction hépatique
- Âge
- Apports alimentaires en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K (intestin)
- IC sévère, diarrhée, syndrome néphrotique
- Médicaments (interactions)

2) Interactions :
- Cholestyramine : diminue de l’absorption du Coumadin par chélation
- Phénytoïne : modifie la liaison protéique
- Inhibiteurs du 2C9 (amiodarone, azoles, Bactrim, THC) : viennent augmenter l’effet anticoagulant
- Synergie, antagonisme, hérédité (polymorphisme 2C9, VKORC1), modification de la flore intestinale par les antibiotiques
- Hypothyroïdie : entraîne une diminution du catabolisme des facteurs de la coagualtion = augmente facteurs présents, Coumadin inhibe les nouveaux facteurs
* Déjà sous Coumadin : augmenter la dose
* Débute Coumadin : diminution de la dose pour atteindre l’anticoagulation
- Hyperthyroïdie : augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation = diminue les facteurs présents, Coumadin inhibe les nouveaux facteurs
* Déjà sous Coumadin : diminuer la dose
* Débute Coumadin : augmentation de la dose pour atteindre l’anticoagulation (suivre INR, car peut devenir euthyroïdien)

3) Effets indésirables :
- Saignement
* Antidote : vitamine K PO/IV/SC (ampoule injectable peut être prise PO, existe magistrale, mais peut entraîner de la résistance si haute dose), facteurs de coagulation par plasma frais
- Nécrose cutanée : après 3-10 jours, surtout extrémités
- Syndrome de l’orteil pourpre : après 3-8 semaines de traitement, dû à des micro-embolies de cholestérol

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17
Q

Décrit le Dabigatran (Pradaxa)?

A
  • Dabigatran = fortement polarisé/lipophile/non-absorbé, Dabigatran etexilate = pro-médicament
  • Inhibiteur direct de la thrombine : BID PO (parfois DIE)
  • Ajustement en IR selon âge, facteurs de risque, poids (CI si CL < 30mL/min)
  • Capsules qui contiennent des granules qui créent un environnement acide qui favorise la dissolution du médicament : meilleure solubilité en milieu acide
  • Mécanisme d’action : se lie de façon réversible à la thrombine liée et libre, prévient aggrégation plaquettaire induite par la thrombine (mais ne prévient pas celle par ADP, acide arachidonique, collagène)
  • Indications : prévention ou traitement des événements thromboemboliques, remplace le Coumadin (sauf si valves mécaniques)

1) Pharmacocinétique :
- F de 3-7%, requiert un environnement acide pour l’absorption
- Substrat de la Pgp (transporteur)
- Fraction libre de 65% (liée d’environ 35%)
- Métabolisme : hydrolyse par une estérase = Dabigatran, puis conjuguaison par UGT2B15 = acylglucuronide = métabolite actif
- Élimination : 80% sous forme inchangée par le rein, T1/2 : 12-17h (augmente en IR = fait augmenter ASC), dialysable (car fraction libre de 65% : facile à éliminer du sang)

2) Interactions :
- Induction Pgp : on va être sous-dosé
- Inhibition Pgp : augmente le risque de saignement
- IPP : diminution pH = diminue l’absorption et l’ASC
- Antiplaquettaires, anticoagulants, antithrombotiques, AINS, ISRS/IRSN : augmente le risque de saignement

3) Monitorage :
- On en fait pas de routine
- TCA : on peut se dire que s’il est augmenté, le patient est anticoagulé (mais si 2x la limité supérieure normale : sur-traité)
- INR insensible
- Fonction rénale (2x/année), Hb (elle diminue si le patient saigne)
- Si le patient saigne : hémodialyse, charbon activé qui diminue l’absorption, facteurs de coagulation inactivés (II, VII, IX, X, protéines C et S : mais plus que ce que le patient a besoin, car Pradaxa agit sur thrombine seulement), VII recombinant
* Antidote : Idarucizumab (Praxibind), anticorps monoclonal qui se lie de façon irréversible au Pradaxa et neutralise son effet (affinité 350x supérieure vs. thrombine), pas d’activité procoagulante, T1/2 : 45min

4) Effets indésirables :
- Dyspesie (dose-dépendant, AOD qui en cause le +)
- Saignement
- Infarctus : non-significatif (vs. Coumadin)

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18
Q

Nomme les inhibiteurs directs du facteur Xa?

A

Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)

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19
Q

Décrit le Rivaroxaban (Xarelto)?

A
  • DIE (BID à court terme x 21 jours si TVP ou EP puis DIE)
  • Ajustement selon l’indication (< 50mL/min : ajustement en FA, ne pas ajuster en EP), CI < 30mL/min
  • Mécanisme d’action : inhibiteur direct du Xa (hautement sélectif), lie le facteur Xa libre et lié
  • Indications : prévention et traitement des événements thromboemboliques

1) Pharmacocinétique :
- F dose-dépendante (augmente si prise avec nourriture : 100%), liaison à 95% à l’albumine (pas d’hémodialyse)
- Transporteur : Pgp
- Métabolisme : 18-50% par 3A4
- Élimination : T1/2 : 5-13h (augmente en IR = augmente ASC), 1/3 éliminé inchangé par les reins

2) Interactions :
- Inhibiteurs Pgp : augmente le risque de saignement
- Inducteurs Pgp : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 : augmente ASC de plus de 50% (augmente le risque de saignement)
- Inducteurs 3A4 : sous-traité (diminue ASC de 50%)
- Antiplaquettaires, anticoagulants, AINS : augmentent le risque de saignement

3) Effets indésirables :
- Nausées, constipation
- Saignement (plus si utilisation à long terme)

4) Monitorage :
- Pas de routine (pas Anti-Xa, pas d’INR ni de TCA)
- Fonction rénale, Hb
- Aucun antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)

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20
Q

Décrit l’Apixaban (Eliquis)?

A
  • Administration BID
  • Ajustement en IR : si CL < 15mL/min ou patient dialysé, prudence entre 15-25mL/min (avantageux en IR vs. autres AOD)
  • Ajustement à 2.5mg BID si 2 critères sur 3 : 80 ans et +, 60kg ou -, créat àa 133umol/L et +
  • Mécanisme d’action : inhibiteur direct du facteur Xa (hautement sélectif)
  • Indications : prévention et traitement des événements thromboemboliques, prévention des récidives

1) Pharmacocinétique :
- F 50% (non-affectée par la nourriture), liaison aux protéines à 85-95%
- Transporteur : Pgp
- Métabolisme : 25-75% par sulfotransférase A1, 3A4 (mineur)
- Élimination : T1/2 : 12h (augmente en IR = augmente ASC), 27% rénale sous forme inchangée, petit poids n’a pas une si grande influence sur l’ASC (l’augmente légèrement)

2) Interactions :
- Inducteurs 3A4 : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 et Pgp : augmente le risque de saignement (augmente ASC), ex : azoles = augmente ASC du double (Kétoconazole)

3) Monitorage :
- Pas de routine (TCA et INR inutilisables)
- Fonction rénale, Hb
- Pas d’antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)

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Q

Décrit l’Edoxaban (Lixiana)?

A
  • DIE
  • Ajustement posologique si 1 critère : CL 30-50mL/min, 60kg ou -, inhibiteur de la Pgp en concomitance
  • Aucun ajustement par contre si avec Amiodarone, Verapamil
  • Mécanisme d’action : inhibiteur direct du facteur Xa (hautement sélectif)
  • Indications : prévention de l’AVC si FA, traitement TVP et EP 5-10 jours post-HFPM

1) Pharmacocinétique :
- F 62% (non-affecté par la nourriture), liaison aux protéines de 55%
- Transporteurs : Pgp, OATP1B1
- Métabolisme : < 10% par carboxylestérase, 3A4, UGT
- Élimination : T1/2 : 9-11h, élimination rénale à 50% (39% sous forme inchangée)
* Ajustement si CL 30-50mL/min, CI si < 30mL/min

2) Interactions :
- Inducteurs 3A4 : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 ou de la Pgp : augmente le risque de saignement (donc diminution de dose de l’Edoxaban, sauf si avec Amiodarone et Verapamil)

3) Monitorage :
- Pas de routine (TCA, INR inutilisables)
- Fonction rénale, Hb
- Pas d’antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)

22
Q

Nomme certains inducteurs et inhibiteurs du 3A4?

A

1) Inducteurs :
- Rifampicine, millepertuis, carbamazépine

2) Inhibiteurs :
- Amiodarone, Dronédarone, Vérapamil, Diltiazem, Azoles, Cyclosporine, Érythromycine, Clarithromycine

23
Q

Pourquoi le TCA et le temps de prothrombine ne sont pas utilisés avec les AOD?

A

Les valeurs des tests seraient prolongées (donc indique qu’on a un AOD), mais grande variabilité (peu sensibles,

24
Q

Décrit l’insuffisance rénale en lien avec les AOD?

A
  • 43% des patients qui souffrent de FA qui ont une IRC qui sont surdosés : risque de saignement
  • 13% des non-IRC qui sont sous-dosés (sous-traités)
  • IRC altère paramètres pharmacocinétiques : Vd, liaison aux protéines, F PO, l’activité des enzymes et des transporteurs (diminuée en IR)
  • IMC > 50 : privilégier Coumadin (TVP, EP ou FA)
  • FA, IMC 40-49 : Apixaban, Edoxaban

1) Dialyse :
- Edoxaban : 50% lié aux protéines (pas d’utilité)
- Rivaroxaban et Apixaban : fortement liés aux protéines (pas d’utilité)
- Dabigatran : 65% en fraction libre, dialyse pratique

25
Q

Décrit les interactions avec les AOD?

A

*Important d’aller valider dans au moins 2 sources d’information valides et de voir quelle interaction est présente
-Tenir compte : fonction rénale, autres médicaments (synergie), âge, risque hémorragique vs. embolique
(Ex : interaction entre Clarithromycine et Apixaban?)

26
Q

Vrai ou Faux : les AOD sont tous éliminés inchangés par les reins à plus de 50%?

A

Faux (Rivaroxaban à 33%, Apixaban à 27%, Edoxaban à 39%)

27
Q

Nomme les différentes classes d’antiplaquettaires?

A
  • Inhibiteurs des Pg :
  • Aspirin
  • Inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP :
  • Clopidogrel (Plavix)
  • Prasugrel (Effient)
  • Ticlopidine (Ticlid) : beaucoup de toxicité hématologique
  • Inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP :
  • Ticagrélor (Brilinta)
  • Inhibiteurs GP IIb/IIIa :
  • Eptifibatide (Integrilin)
  • Tirofiban (Aggrastat)
  • Inhibiteurs des phosphodiestérases :
  • Dypiridamole (Agrenox, Persantin)
  • Réducteurs du décompte plaquettaire via phosphodiestérases :
  • Anagrelide (Agrylin)
  • Facteurs modifiables sur la réactivité des plaquettes : diabète, IMC, tabagisme, interactions, inflammation
  • Non-modifiables : génétique, âge, sexe, CDK
28
Q

Décrit l’Aspirin (acide acétylsalicylique)?

A

-Mécanisme d’action : inhibe de façon irréversible les enzymes COX
*COX (cyclooxygénases) : nécessaires à la formation des Pg, prostacyclines et TXA2
= inhibe la production de TXA2 (qui est un inducteur de l’aggrégation) : via COX-1
= inhibe la production de prostacyclines (qui est un inhibiteur de l’aggrégation plaquettaire et un vasodilatateur) : via COX-2
-Plus sélectif pour la COX-1 (166x) vs. COX-2
-Effet qui dure 10 jours (durée de vie des plaquettes)
-Inhibition COX-1 est saturable : inhibition complète de la COX-1 à faible dose, faible dose = COX-2 insensible
*Effet + positif sur la COX-1 (TXA2), effet + négatif sur la COX-2 (Prostacyclines)
-Autres effets de l’Aspirin : inhibition plaquettaire dose-dépendante (faible dose inhibe COX-1), augmente fibrinolyse, effet antinéoplasique et anticoagulant (anti-vitamine K à > 1500mg/jour, anti-thrombine)

1) Pharmacocinétique :
- F 40-50%
- L’acétylation de la COX-1 des plaquettes se produit dans la circulation pré-hépatique (donc l’inhibition plaquettaire se produit même avant que l’Aspirin soit dans la circulation systémique)
* C’est pourquoi on utilise l’Aspirin croquable en situation d’urgence
- Effet antiplaquettaire : après 1h pour la formulation régulière, après 3-4h si EC
- Métabolisme : par une carboxyestérase, formation d’acide acétique et acide salicylique
- Faible liaison aux protéines
- Élimination : T1/2 : 15-20min
- Durée de l’effet : 10 jours (durée de vie des plaquettes)

2) COX-1 vs. COX-2 :
- COX-1 : constitutive (on la retrouve partout : plaquettes, endothélium, estomac, reins), sensible à l’Aspirin à faible et haute dose, inhibe l’aggrégation plaquettaire (effet minime sur prostacyclines)
* Inhibe TXA2 et prostacyclines
- COX-2 : inductible par inflammation/douleur/hormones, on la retrouve dans les monocytes/macrophages/endothélium, insensible à l’Aspirin à faible dose, sensible à l’Aspirin à haute dose ou aux Coxibs, permet l’aggrégation plaquettaire et la vasoconstriction
* Inhibe prostacyclines lors de conditions inflammatoires

3) Effets indésirables :
- Ulcère peptique
- Hémorragie digestive
- Allergie (si triade avec AINS : Aspirin CI, si allergie à un autre AINS : valider la réaction, prend-il de l’Advil lorsqu’il a mal à la tête?)
* Possible de désensibiliser à l’Aspirin

4) Indications :
- Angine, infarctus, ICT, AVC, angioplastie, pontage, prévention cardiovasculaire
* Dose de maintien au quotidien (faible) : 80mg DIE

29
Q

Décrit les inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP?

A
  • Ticlopidine (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel (Effient)
  • Mécanisme d’action : inhibition irréversible du récepteur de l’ADP P2Y12 sur les plaquettes = inhibe l’activation et l’aggrégation plaquettaire induite par l’ADP
  • Ticlopidine : rarement utilisée maintenant (toxicité hématologique, début d’action prend jusqu’à 2sem, T1/2 24-36h post-dose 1, augmente plus il y a des doses)
  • Indications : prévention secondaire d’événements thromboemboliques

1) Clopidogrel (Plavix) :
- F : 50%, début d’action en 24-48h
- Dose de charge 300mg = action en 5h, 600mg = action 2h (dose de charge pratique si on doit agir rapidement, ex : opérer stat)
- Pro-médicament : 85% de métabolites inactifs, 15% de métabolites actifs
* Clopidogrel –> action 1A2, 2B6, 2C19 –> intermédiaire (2 oxo-clopidogrel) –> action 2C19 –> métabolite actif
* Si métabolisateur lent du 2C19 = on a moins de métabolite actif = moins d’effet anticoagulant (existe polymorphisme 2C19*2 et Pgp)
* Une dose de charge + élevée peut diminuer la non-réponse
- Liaison aux protéines de 94%
- Durée d’action : 3-10 jours (on préfère opérer sous Clopidogrel : dure moins longtemps)
- Élimination : 50% rénale, T/1/2 : 30min (actif)

2) Prasugrel :
- F : 80%
- Dose de charge 60mg = action en 60-90min
- Début d’action + rapide et + prononcé sur l’inhibition plaquettaire vs. Clopidogrel (30min vs. 2-6h)
- Pro-médicament
* Prasugrel –> hydrolyse par les estérase –> intermédiaire –> action 3A4 et 2B6 –> métabolite actif
- Liaison aux protéines de 98%
- Durée d’action : 7-10 jours
- Élimination : rénale 60%, T1/2 : 8h

3) Effets indésirables :
- Diarrhée (Ticlopidine > Clopidogrel)
- Rash (risque d’allergie croisée entre les molécules)
- Saignements (Prasugrel > Clopidogrel)
- Neutropénie (Ticlopidine) : 12 premières semaines, FSC, réversible à l’arrêt, thrombocytopénie également

4) Interactions :
- Clopidogrel : substrat 3A4, 2C19, 1A2 (Oméprazole : inhibiteur 2C19, théorique, mais préférer Pantoloc), avec les inhibiteurs du 2B6
- Prasugrel : substrat du 3A4

30
Q

Décrit les inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP?

A
  • Ticagrélol (Brilinta)
  • Mécanisme d’action : liaison réversible au récepteur plaquettaire P2Y12 à un site distinct de celui de l’ADP
  • Effet réversible sur la fonction plaquettaire : fonction plaquettaire pleinement retrouvée < 5 jours
  • Indication : prévention secondaire lors d’un SCA
  • On peut augmenter l’intensité : Clopidogrel vers Prasugrel ou Ticagrelor, diminuer l’intensité : Ticagrelor ou Prasugrel vers Clopidogrel
  • Aucun monitorage en clinique, existe DAPT score

1) Pharmacocinétique :
- F : 36%, forte liaison aux protéines (99%)
- Métabolisme : directement actif sans biotransformation, métabolisé par le 3A4
- Début d’action : 30min
- Durée d’action : 3-5 jours
- Élimination : T1/2 : 7-9h, faiblement éliminé dans l’urine
- Début d’action + rapide et inhibition plaquettaire + prononcée que Clopidogrel (durée de l’effet jusqu’à 48h après l’arrêt, disparait complètement en 3-5 jours)
- Efficacité autant chez les répondants que les non-répondants au Clopidogrel

2) Effets indésirables :
- Nausées, dyspepsie
- Hypotension
- Pauses ventriculaires asymptomatiques (si bloc AV ou bradycardie : changer de molécule)
- Dyspnée (n’est pas dangereux, mais tannant, tolérance qui peut se développer) *Attention vs. décompensation IC
- Saignements mineurs/majeurs

3) Interactions :
- C’est un substrat 3A4 et Pgp : attention aux inhibiteurs forts 3A4 (ex : Kétoconazole CI)

31
Q

Décrit la Dipyridamole (Agrenox), l’Anagrélide (Agrylin) et les inhibiteurs GP IIb/IIIa?

A

1) Dipyridamole (Agrenox + AAS, Persantin) :
- Mécanisme d’action : inhibe la phosphodiestérase plaquettaire = augmente les niveaux d’AMPc et GMPc, bloque la recapture de l’adénosine, stimule PGI2 (inhibe l’activation plaquettaire), vasodilatateur (Dipyridamole)
* AMPc : inhibiteur aggrégation plaquettaire, GMPc : anti-agrégant
- Ne contient pas l’équivalent de 80mg d’AAS
- Indication : prévention de l’AVC si AVC ou ICT connu
- E2 : céphalées (++ : vasodilatateur), dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, diarrhées

2) Anagrélide (Agrylin) :
- Mécanisme d’action : inhibe la phosphodiestérase III plaquettaire = inhibe libération acide arachidonique = augmente AMPc = inhibe l’aggrégation plaquettaire
* Inhibition de la synthèse des plaquettes = diminue les plaquettes
- Indications : thrombocytémie (pour réduire le nombre de plaquettes, car risque de thrombose associée)
- Début d’action : 7-14 jours, optimal après 4-12sem
- Durée d’action : 6-24h (à l’arrêt, plaquettes augmentent après 4 jours)
- E2 : céphalées et palpitations surtout, asthénie, diarrhées, oedème
- F : 70% (aliments augmentent l’absorption)
- Métabolisme : par 1A2
- Élimination : > 70% rénale, T1/2 : 1.5-2.5h

3) Inhibiteurs GP IIb/IIIa :
- Eptifibatide (Intégrilin), Tirofiban (Aggrastat)
- E2 : saignements, hémorragies, thrombocytopénie, hypersensibilité
- Mécanisme d’action : liaison au récepteur GP IIb/IIIa des plaquettes = prévient la fixation du fibrinogène
- Indications : SCA, angioplastie coronarienne
- Courte durée d’action, court T1/2, élimination rénale, non immunogénique

32
Q

Décrit les agents thrombolytiques?

A
  • Altéplase (rt-PA : nécessite perfusion), TNKase
  • Mettent le + à risque de saignements
  • Mécanisme d’action : transforment le plasminogène en plasmine = entraîne la lyse du caillot de fibrine
  • Seuls médicaments qui permettent de dissoudre le caillot
  • Indications : IM, EP, AVC
  • E2 : saignement, allergie, hyperthermie
  • Vont activer le plasminogène directement, très spécifiques à la fibrine
  • Administration IV, équilibre atteint rapidement en bolus
  • Plus le médicament est spécifique pour la fibrine, il y aura moins de plasminogène circulant qui va se convertir en plasmine pour dégrader la fibrine
  • Moins il y a de plasmine circulante, le risque de fibrinolyse systémique diminue = moins de saignement global
  • Élimination hépatique : saturation lors d’augmentation des doses (car on élimine moins)
33
Q

Décrit les agents antifibrinolytiques?

A
  • Acide tranexamique (Cyclokapron)
  • Mécanisme d’action : analogue de la lysine (compétitionne pour les sites de liaison de la lysine sur le plasminogène et la plasmine : bloque l’interaction avec la fibrine) = caillot de fibrine demeure en place
  • Indications : prévention des hémorragies chez les hémophiles, ménorragie
  • Absorption : 100% IM, 45% PO, négligeable en rince-bouche
  • Métabolisme < 10%, élimination rénale (95% inchangée), T1/2 PO : 10h, début d’action PO : 2-3h
  • E2 : PO (céphalées, arthralgies, lombalgies, nausées, vomissements, diarrhées), IV (hypotension si administration rapide)
34
Q

Décrit les thromboembolies veineuses (TEV) et les principes de traitement?

A
  • TVP et EP : touche 122/100 000, mortalité associée si non-traitée
  • Formation d’un thrombus (par l’hémostase : capacité d’arrêter un saignement) : spasmes vasculaires, formation du clou plaquettaire (fonction antiplaquettaire), formation du caillot de fibrine (fonction anticoagulante)

1) Thrombose veineuse profonde (TVP) :
- Sx : rougeur, oedème, chaleur, douleur
- Peut être proximale ou distale (distale : en bas du genou, moins de risque que le caillot se déplace dans la circulation pulmonaire)
- Diagnostic : on va utiliser le score de Wells (TVP probable si score à 2 et +)
* Si TVP distale isolée et patient asymptomatique : doppler aux 2 semaines, si pas d’extension = pas d’anticoagulant, si extension en proximale = anticoagulant

2) Embolie pulmonaire :
- Sx : difficultés respiratoires, douleur à l’inspiration
- Caillot qui se trouve dans la circulation pulmonaire
- Diagnostic : on va utiliser le score de Wells (EP probable si score de 4.5 et +)
* Si on soupçonne une EP : on va prendre les signes vitaux pour s’assurer que le patient est stable hémodynamiquement

3) Facteurs de risque de TEV :
- Stade veineuse : mauvaise fonctionnement des valves ou immobilisation des extrémités (obésité, grossesse, alitement prolongé)
- Bris d’une veine ou d’une artère : chirurgie, traumatisme, chimiothérapie
- Hypercoagulabilité du sang : hormonothérapie, cancer, tabagisme, thrombophilie

4) Principes de traitement :
- Objectifs : prévenir l’extension du thrombus, prévenir une EP (complication de TVP à court terme), prévenir le syndrome post-phlébite (complication à moyen/long terme), réduire mortalité associée, favoriser une thrombolyse naturelle (car anticoagulant n’ont pas une action thrombolytique directe)
- Toute personne qui a une TVP ou une EP doit recevoir un anticoagulant : on va préférer les AOD vs. Coumadin chez les nouveaux utilisateurs (ont une courte demie-vie, donc importance de l’adhésion)
- 3 phases de traitement : initiale (5-10 jours), court terme (3-6 mois, obligatoire si on commence un anticoagulant), long terme (après 3-6 mois, pour certains patients)
- On vise un anticoagulation optimale en < 24h

35
Q

Quelles sont les possibilités de traitement en phase initiale avec un anticoagulant?

A
  • HFPM + Coumadin, puis Coumadin seul (lorsque INR 2 et + pendant 2 jours consécutifs)
  • Débuter directement avec HFPM seule, Xarelto, Eliquis
  • HFPM x 5-10 jours, puis débuter Pradaxa ou Lixiana seuls
36
Q

Décrit la thrombolyse?

A
  • Injecter un médicament directement dans le caillot pour le dissoudre
  • Thrombolyse locale : si TVP extensive, < 14 jours, iléo fumorale, patient avec survie > 1 an/statut fonctionnel adéquat, non-recommandé vs. anticoagulant seul (rarement utilisée)
  • Thrombolyse systémique : si EP à haut risque (TAS < 90mmHg, arrêt cardiaque sans diagnostic alternatif) + faible risque de saignement, ou EP sans hypotension (mais détérioration sous anticoagulants, faible risque de saignement)
  • Pas de thrombolyse si absence d’hypotension
37
Q

Décrit la durée de traitement en anticoagulothérapie?

A
  • Minimum 3 mois (TVP proximale et EP)
  • Après 3 mois : évaluer le risque de récidive, évaluer le risque de saignements (évaluation risques/bénéfices)
  • Ex : cancer actif (haut risque de récurrence) : on va traiter à long terme

1) Évaluation du risque de saignement :
- Risque + élevé dans les 3 premiers mois, puis se stabilise
- 2 facteurs ou + (risque au moins modéré de saignement) : > 70 ans, cancer actif, anémie, thérapie antiplaquettaire, maladie rénale ou hépatique chronique, histoire antérieure de saignement, thrombocytopénie

2) Évaluation du risque de récidive :
- TVP non-provoquée : le risque de récidive augmente avec les années, si risque de saignement faible à modéré = traiter à long terme, hommes sont à risque + élevé de récidive que les femmes, si D-dimères + = double le risque, si facteurs de risque : évaluer risques/ bénéfices
- TVP provoquée : le risque de récidive augmente avec les années si facteur de risque mineur (surtout s’il persiste)
* Facteurs de risque transitoires : majeurs (chirurgie > 30min, alité > 3 jours), mineurs (chirurgie < 30min, alité < 3 jours, hormonothérapie, grossesse, post-partum, trauma à la jambe

3) Principes de traitement :
- Après 3-6 mois : évaluer le risque de récurrence et de saignement
* Risque élevé de saignement : cesser anticoagulant
* Risque faible de saignement, faible risque de récurrence (provoquée par un facteur de risque majeur et transitoire, TVP distale isolée) : cesser anticoagulant
* Risque faible de saignement, haut risque de récurrence (provoquée par un facteur de risque majeur et persistant/mineur et persistant) : poursuivre anticoagulant
- EP sous-segmentaire : si aucune TVP proximale associée et faible risque de récurrence = aucun anticoagulant, si haut risque de récurrence = anticoagulant
- EP aiguë en ambulatoire : traitement à la maison, départ rapide de l’hôpital
- Bas compressifs pour prévenir le syndrome post-phlébite : non-recommandé (ne prévient pas les complications à long terme)
- Récidive TEV sous AOD : on peut changer d’AOD et évaluer l’observance, HFPM x 1 mois minimum
- Récidive TEV sous HFPM : augmenter dose de 25-33%

38
Q

Décrit l’utilisation des AOD?

A
  • Sont des inhibiteurs directs du facteur Xa (sauf Dabigatran : inhibiteur direct de la thrombine (IIa))
  • Durée minimale de 3 mois, + de 3 mois si : TVP proximale ou EP non-provoquée, cancer actif, syndrome antiphospholipides
  • Ne sont pas des premiers choix en grossesse

1) Avantages :
- Pas de monitoring au quotidien, posologie fixe, effet anticoagulant rapide, courte demie-vie, moins de saignements intra-crâniens

2) Désavantages :
- Pas d’antidote (sauf Dabigatran), on ne peut pas mesurer l’efficacité, perte d’efficacité rapide si oubli, coût, ajustements en IR

3) Rivaroxaban (Xarelto) :
- Arthroplastie hanche/genou, FA, TVP, EP
- 15mg BID x 21 jours puis 20mg DIE (si on poursuit après 6 mois : 10mg DIE)
- Autorisé pour 6 mois, non-remboursé en prévention

4) Apixaban (Eliquis) :
- Arthroplastie hanche/genou, FA, TVP, EP, prévention des récidives de TEV
- 10mg BID x 7 jours, puis 5mg BID (si on poursuit après 6 mois : 2.5mg BID)
- Autorisé pour 6 mois, autorisation de 12 mois renouvelable en prévention

5) Edoxaban (Lixiana) :
- FA, TVP, EP
- HFPM x 5-10 jours, puis 60mg DIE
* Réduire à 30mg DIE si CL 30-50mL ou 60kg et - ou traitement concomitant avec un inhibiteur puissant Pgp
- Autorisé 12 mois en prévention

6) Dabigatran (Pradaxa) :
- Arthroplastie hanche/genou, TEV, FA
- HFPM x 5-10 jours, puis 150mg BID
* Réduire à 110mg BID si 80 ans et + ou risque élevé de saignement
- Non-remboursé à la RAMQ

39
Q

Y a-t-il un plus grand risque de saignement avec le Coumadin ou avec les AOD?

A

Avec le Coumadin (selon les résultats des études)

40
Q

Décrit l’utilisation des AOD dans des conditions particulières?

A
  • Important de choisir l’AOD selon les caractéristiques du patient (ex : si IR sévère = Coumadin)
  • Si thrombose à un site inhabituel : cas par cas
  • Si maladie sévère : pas d’AOD si thrombolyse/instabilité hémodynamique en début de traitement (on va y aller avec Héparine IV)
  • Si inducteurs/inhibiteurs puissants du 3A4 : attention (souvent CI)

1) Faible poids :
- Peu de données si < 50kg
- Ajustement avec Edoxaban si 60kg ou -

2) Clairance :
- Prudence si < 30mL/min
- Rivaroxaban : jusqu’à 15mL/min, prudence entre 15-30mL/min
- Edoxaban : 30mg DIE si CL entre 30-50mL/min, CI < 30mL/min
- Apixaban : prudence entre 15-30mL/min

3) Prévention des récidives (traiter après 3-6 mois) :
- AOD permettent de prévenir les récidives de TEV vs. placebo ou le Coumadin
- Donc si on prolonge le traitement, on favorise AOD (Coumadin si AOD impossible)
- Remboursement en prévention seulement avec Apixaban 2.5mg BID pour 12 mois (peut être renouvelable : ne s’applique pas si indication d’anticoagulothérapie à long terme)
- Pas de remboursement en prévention pour Rivaroxaban, Edoxaban, Dabigatran
* Rivaroxaban : 10 ou 20mg DIE en prévention, mais si EP et traitement à long terme : 20mg DIE est déjà remboursé
- TVP proximale ou EP idiopathique et que le patient veut cesser le Coumadin ou l’AOD : Aspirin 80mg DIE en prévention (mieux que de ne rien prendre)

4) Cancer :
- Si aucune interaction : Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban sont de bons choix (diminue récurrence TEV)
- HFPM (Daltéparine, Enoxaparine, Tinzaparine)
- Dernier choix : Coumadin (après 3 mois d’HFPM, si aucune interaction, mais moins efficace)
* Si cancer GI : il y a un risque de saignement, donc surveillance importante
- Pendant 3-6 mois, prolonger si cancer actif

41
Q

Décrit le rôle du pharmacien avec les AOD?

A
  • Favoriser l’observance (questionner, fréquence des renouvellements)
  • Évaluer les risques des AOD (saignements, signes et sx de TEV)
  • Valider les interactions
  • CL (q3-6 mois si IR existante, changement état), Hb, fonction hépatique (au moins 1x/année)
  • Réception de l’ordonnance : durée fixe ou indéterminée, est-ce que le patient revoit le médecin (s’assurer qu’il n’y ait pas une coupure de traitement ou une poursuite injustifiée)
42
Q

Décrit les particularités de la Nicoumalone (Sintrom)?

A
  • Anti-vitamine K qui n’est plus commercialisé

- Avait un effet + court, entraînait des variations rapides de l’INR

43
Q

Décrit les généralités sur la Warfarine (Coumadin)?

A
  • Mécanisme d’action : inhibe la vitamine K O-réductase (c’est la forme réduite de la vitamine K qui est nécessaire pour produire les facteurs de coagulation au foie, mais elle ne sera pas produite)
  • Facteurs de coagulation vitamine K dépendants : II, VII, IX, X (protéines C et S le sont aussi : protéines anticoagulantes)
  • Absorption rapide, liaison aux protéines élevées (97-99%), élimination hépatique, T1/2 molécule : 36-42h
  • Durée de l’effet : 2-5 jours (effet à retardement si oubli ou bolus, environ 48h)
  • Demi-vie des facteurs : II (60h), VII (4-6h), IX (24h), X (40h), protéine C (9h), protéine S (60h)
  • Cela fait en sorte que le Coumadin n’est pas efficace immédiatement
  • Effet hypercoagulable dans les premiers jours, car on inhibe la protéine C, qui est une protéine anticoagulante (on couvre cela avec HFPM x quelques jours, ad. INR 2 et + pendant 2 jours consécutifs)
  • Délai d’action : effet anticoagulant qui dépend surtout de l’effet sur le facteur II (thrombine), environ 7 jours
44
Q

Décrit les interactions avec la Warfarine (Coumadin)?

A
  • Énantiomère S (+ puissant) : majeur 2C9, mineur 3A4
  • Énantiomère R (interactions moins importantes) : majeur 1A2, mineur 3A4
  • Grande variabilité individuelle
  • Délai d’apparition de l’interaction dépend : T1/2 Coumadin, temps pour influencer le stock de vitamine K, temps pour atteindre la concentration thérapeutique du nouveau médicament, mécanisme impliqué

1) Pharmacocinétique :
- Cholestyramine (absorption), déplacement des sites de liaison, modification du métabolisme (inducteurs et inhibiteurs)
2) Pharmacodynamique :
- Antiplaquettaire (ASA, AINS) : augmentent le risque de saignement (les + sécuritaires : Ibuprofène, Naproxen)
- Actions sur le métabolisme des facteurs de coagulation : augmentation catabolisme (hormones thyroïdiennes, androgènes), augmentation synthèse (PTU, oestrogènes, vitamine K)
- Aggravation de la déficience en vitamine K si prise d’un antibiotique (détruit la flore bactérienne)

3) Marche à suivre :
- Ajout ou retrait d’un inhibiteur : début de l’interaction après 1-2 jours, équilibre en 5-6 jours, INR après 4-5 jours
- Si médicament a un long T1/2 (ex : amiodarone) : équilibre peut prendre quelques semaines, INR 4 semaines après le retrait ou la modification
- Ajout d’un inducteur : processus + lent, équilibre en 10-15-21 jours, INR à chaque semaine jusqu’à stabilisation
- Important de vérifier l’INR si on ajoute/enlève des médicaments qui intéragissent (ajuster en conséquence)
- Tenir compte du risque thrombotique et hémorragique du patient
* Métronidazole, Bactrim : diminuer la dose de Coumadin de 25-30%
* Amiodarone : diminuer la dose de Coumadin de 30-50%

4) Médicaments impliqués :
- Clarithromycine, Érythromycine, Azoles, Métronidazole, Quinolones, Bactrim : augmentent INR (INR après 4-5 jours)
- Rifampicine : diminue INR
- Amiodarone, Propafénone : augmentent INR
- Acétaminophène : augmente INR (surtout si > 2g/jour)
- AINS, Coxibs, Tramadol, antiplaquettaires : augmentent le risque de saignement
- Carbamazépine, Phénytoïne, Phénobarbital, Primidone : diminuent l’INR
- Fibrates : augmentent INR
- ISRS : augmentent le risque de saignement
- Mauvaise adhésion : fait varier l’INR
- Activité physique : augmentation va diminuer INR (surtout en début de traitement qu’on le voit)
- Augmentation apport vitamine K : diminue INR, diminution apport : augmente INR
- Consommation alcool : fait varier INR
- Tabac : arrêt augmente INR, début diminue INR
- Fièvre, diarrhées, vomissements : augmente INR
- Hypothyroïdie : diminue catabolisme = diminue INR (on va augmenter la dose de Coumadin), Synthroid fait l’effet inverse
- Hyperthyroïdie : augmentation catabolisme = augmente INR (on va diminuer la dose de Coumadin), PTU fait l’effet inverse

45
Q

Décrit les contre-indications avec la Warfarine (Coumadin)?

A
  • Hypersensibilité
  • Grossesse : près de l’accouchement, 1er trimestre
  • Lorsque le risque de saignement est important
  • Tendance hémorragique dyscrasies sanguines (intervention chirurgicale récente ou envisagée)
  • Tendance hémorragique associée à un ulcère en poussée évolutive ou à une hémorragie certaine
  • Menace d’avortement, éclampsie, pré-éclampsie
  • Laboratoire inadéquat
  • Ponction lombaire ou interventions qui met à risque de saignement imprévisible
  • Anesthésie, HTA maligne
  • Patient sénile, alcoolique, psychose, manque de collaboration
46
Q

Décrit les anticoagulants en grossesse?

A
  • Pas de Coumadin entre la 6-12e semaine : tératogène
  • HFPM : ajuster la dose selon le poids qui augmente, dose biquotidienne, on peut mesurer l’activité Anti-Xa et ajuster la dose
  • AOD : tératogènes
  • Arrêter les anticoagulants avant l’accouchement (selon le risque de saignement et de thrombose : idéalement > 12h avant pour HFPM, > 6h avant pour HNF, si délai non-respecté : augmente le risque d’hémorragie)
  • Au besoin : protamine
47
Q

Décrit l’ajustement de la Warfarine (Coumadin)?

A
  • En tant que pharmacien, nous avons une ordonnance collective qui nous permet d’ajuster les doses de Coumadin : on peut modifier la dose pour atteindre les cibles thérapeutiques (selon celles données par le médecin)
  • Important de communiquer avec le patient : indication, raison de l’anticoagulation, écart visé, durée de traitement, importance des prélèvements, posologie, quoi faire lors d’oubli d’une dose (le jour même : la prendre, le lendemain : ne pas doubler la dose)
  • Précautions : E2, signes de saignement, contraception, habitudes de vie, interactions, importance de mentionner aux professionnels de la santé qu’on prend un anticoagulant
  • Communication avec le médecin traitant : selon certaines situations pré-établies (ex : INR > 5, INR sous-thérapeutique)
  • Laisser une trace de la démarche au dossier
  • Viser le milieu de l’intervalle
  • Ajuster selon la dose hebdomadaire : pas plus que 20% lors d’une modification (souvent 5-10%), parler en comprimés, utiliser une seule force, dose la + constante possible, éviter 1/4 co, logique!!
  • Avant d’ajuster : INR, indication, intervalle visé, évaluer le risque de saignement vs. thrombose, regarder les anciens INR et les tendances, profil médicamenteux
  • Questionnaire : très important pour tous les patients, observance/médication/alimentation/habitudes de vie (tabac, alcool, stress)/ problèmes de santé, vérifier les signes de saignement si trop haut/signes de thrombose si trop bas
  • Ajustement de la dose selon l’algorithme et le jugement (on peut faire l’INR + rapproché que ce qui est recommandé), ajustement en fonction des facteurs de variation (identifiable, transitoire ou persistant?)
  • Éviter les variations fréquentes d’INR : car augmente le risque de saignement ou de thrombose, viser un temps maximal dans l’intervalle thérapeutique

1) Fréquence des INR :
- Tous les 2-3 jours en début de traitement jusqu’à l’atteinte de l’intervalle thérapeutique
* Puis toutes les semaines x 3, aux 2 semaines x2, puis à tous les mois
- Si stable : aux 4 semaines (parfois aux 12 semaines)
- Si instable : selon le tableau d’ajustement

48
Q

Décrit la dose initiale de Warfarine (Coumadin)?

A

-Dose entre 5-10mg au total pour les jours 1 et 2, puis selon INR
-Dose < 5mg initialement pour les patients + vulnérables :
> 60-65 ans, petit poids, INR de base > 1.2, IC, maladie hépatique, hypovitaminose K et prise d’antibiotique, interactions, anomalies des protéines C et S, facteurs de risque d’hémorragies

  • Ex : on débute à 5mg aux jours 1 et 2 pour un adulte en santé
  • Ex : on débute à 2.5mg aux jours 1 et 2 pour un patient frêle/dénutrit/âgé
49
Q

Que fait-on lorsqu’un INR est sous-thérapeutique?

A
  • On est plus agressif pour les INR bas que les INR hauts
  • Si variation rapide du INR (ex : 2.5 à 4 en 1 semaine, souvent une différence de +/- 1) = combiner l’ajustement temporaire et le % d’ajustement de la dose hebdomadaire
  • Si diminution de 5% de la dose hebdomadaire : sans compter la dose omise
  • Analyser le dossier, questionner le patient (facteurs de variation), vérifier les signes et sx de thrombose

1) HFPM :
- Surtout si INR < 1.7
- Communiquer avec le médecin au besoin selon l’entente
- Porteur de valve mécanique (mitrale ou aortique), TVP ou EP récente (< 3 mois : risque + important), TVP ou EP récidivante (> 2 épisodes), FA avec sténose mitrale, FA avec antécédent d’AVC/ICT si 75 ans et +, FA avec facteurs de risque thrombotiques

50
Q

Que fait-on lorsqu’un INR est supra-thérapeutique?

A
  • Analyse du dossier et des facteurs de variation, facteurs de risque de saignements
  • Nous allons peut-être omettre une ou plusieurs doses pour faire diminuer l’INR
  • Vitamine K si INR > 5 (si saignement actif important ou risque élevé de saignement)
  • Communiquer avec le médecin selon l’entente (mais important de le faire si INR > 5)

1) Évaluation du risque hémorragique :
- Facteurs de risque d’hémorragie : intensité de l’anticoagulation (facteur le + important, fréquence augmentée si INR > 5), durée de l’anticoagulation (risque cumulatif augmente, mais risque + élevé en début de thérapie)
- Facteurs reliés au patient : > 65 ans, antécédents d’hémorragies/saignement GI/AVC/ICT, IC, IH, IR grave, néoplasie, HTA non-contrôlée, anémie, thrombocytopénie ou dysfonction plaquettaire, traumatisme ou chirurgie récente (< 1 mois), chutes fréquentes, abus d’alcool, INR instable, utilisation concomitante d’antiplaquettaire ou d’AINS/ISRS
- Saignements mineurs : épistaxis, ecchymoses, saignements des gencives (référer si persistent malgré INR dans la cible), hémoptysies, hématurie (référer dans les jours suivants)
- Saignements majeurs : intra-abdominaux (douleur abdominale non-expliquée), GI (sang rouge dans les selles, selles noires, vomissements brunâtres), intra-cérébraux (no/vo, céphalées soudaines et intenses, confusion, diaphorèse, évanouissement), référer immédiatement

2) Vitamine K :
- But : diminuer les saignements
- Fait descendre l’INR < 5 en 24h (mais on ne veut pas le faire descendre dans l’intervalle avec la vitamine K, car risque de descendre en-dessous)
- Effet en 12h (max 24-28h), INR de contrôle le lendemain
- 1 à 2.5mg souvent suffisant, limiter les doses élevées aux INR très élevés (si opération d’urgence, mais peut entraîner une résistance à la Warfarine)
- PO (ampoule diluée), SC (absorption erratique et retardée), IV (si saignement actif et majeur, risque de réaction anaphylactique)