Médicaments du sang II Examen II Flashcards
Quels sont les objectifs en lien avec les médicaments du sang?
On veut éclaircir le sang, mais pas trop pour ne pas entraîner de saignement, mais assez pour ne pas former de caillots
Décrit les grandes classes d’anticoagulants (antithrombotiques)?
- Inhibiteurs indirects de la thrombine (parentéral) :
- Héparine (non-fractionnée ou HBPM)
- Danaparoïde (Orgaran)
- Inhibiteurs directs de la thrombine (parentéral) :
- Argatrobran
- Bivalirudine (Angiomax)
- Inhibiteurs directs de la thrombine (entéral) :
- Dabigatran (Pradaxa) : 1er AOD
- Inhibiteurs directs du facteur Xa (PO) :
- Edoxaban (Lixiana), Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis)
- Inhibiteurs indirects du facteur Xa (parentéral) :
- Fondaparinux (Arixtra)
- Antagonistes de la vitamine K (PO) :
- Warfarine (Coumadin)
- Il y a toujours un risque résiduel avec les agents : on peut continuer à faire des événements, il y a tout de même un risque de mortalité
- Les médicaments qu’on utilise vont éclaircir le sang = risque de saignement
Décrit les notions fondamentales de l’hémostase et les différents tests de la coagulation possibles?
-Système hémostatique : balance entre la fluidité du sang (coule librement dans les vaisseaux) et la coagulabilité (capacité à réduit le débit sanguin)
- Hémostase : capacité d’arrêter un saignement lorsqu’un vaisseau est endommagé (si saignement excessif ou formation d’un thrombus : hémostase altérée)
- Implique des mécanismes vasculaires (ex : vasoconstriction par les thromboxanes), mécanismes plaquettaires (adhésion, aggrégation), mécanismes plasmatiques (facteurs de coagulation), fibrinolyse (détruire le caillot de fibrine pour ne pas le maintenir en place pour rien)
- Hémostase primaire (formation du clou plaquettaire) : Bris vasculaire = plaquettes vont adhérer, libérer différentes substances et s’aggréger (se coller entre elles), implique COX-1, TxA2, ADP (médicaments peuvent venir bloquer l’adhésion ou l’aggrégation)
- Coagulation (formation du caillot de fibrine) : implique les facteurs de coagulation (anticoagulants agissent à ce niveau), ex : si on bloque le facteur X = on diminue la conversion de thrombine (II) en IIa
- Un événement thromboembolique peut être artériel (cerveau, coeur, artères) ou veineux (TVP, EP)
1) Fibrinolyse :
- Pour éviter de se retrouver avec un gros thrombus
- Agents thrombolytiques : vont détruire la fibrine, donc ce sont ceux qui mettent le + à risque de saignement
- La plasminogène est transformée en plasmine = plasmine limite l’étendue du caillot par digestion de la fibrine (fibrinolyse) = produits de dégradation de la fibrine possèdent des propriétés anticoagulantes
* Une lésion cellulaire = libère des facteurs activateurs du plasminogène
2) Tests de la coagulation :
- Temps de céphaline activé : voie intrinsèque (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa), mesure le temps de coagulation
- Temps de prothrombine (Temps de Quick) : voie extrinsèque (II, V, VII, X), mesure le temps de coagulation d’un plasma dépourvu de plaquettes
- On peut les utiliser pour doser un facteur de la coagulation, fonction plaquettaire, activité anti-Xa (HFPM, Danaparoïde), temps de saignement activé
Décrit l’héparine non-fractionnée (HNF)?
- Inhibiteur indirect de la thrombine (facteur II)
- Grosse molécule composée de polysaccharides, groupement sulfate important (se lie à l’anti-thrombine), seulement une partie de la chaîne qui va se lier à l’anti-thrombine = pentasaccharide (responsable de l’activité anticoagulante : 1/3 de la molécule)
- On la retrouve en abondance dans le foie/poumons/ muqueuse intestinale (production endogène), produite par mastocytes et basophiles
- Préparations commerciales sont isolées à partir de tissus riches en mastocytes (muqueuse intestinale de porc surtout, muqueuse de poumons de boeuf)
1) Mécanisme d’action :
- Se lie à l’anti-thrombine et au cofacteur II de l’héparine, inhibition irréversible de l’activité procoagulante des facteurs de la coagulation
* Liaison à l’anti-thrombine = qui elle va bloquer la thrombine (II) (pas un blocage direct du facteur II) = aussi inhibition facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa, ratio IIa:Xa = 1 : 1
- Inhibe le processus de coagulation, inhibe la formation d’un thrombus, permet au système de faire la lyse du caillot
- Ne possède aucune propriété à lyser le caillot
- Puisqu’il inactive la thrombine (II) = prévient formation fibrine, inhibe l’activation plaquettaire par la thrombine, inhibe l’activation des facteurs V et VIII par la thrombine (cofacteurs), inhibe l’activité procoagulante du VIIa
- Autres effets : augmente perméabilité vasculaire, diminue prolifération des cellules musculaires lisses, diminue ostéoblastes et augmente ostéoclastes (E2 : ostéoporose), augmente lipoprotéine lipase (enzyme impliquée dans le métabolisme des lipides : Tg), peut induire une activité plaquettaire par le système immunitaire (thrombocytopénie)
- Variabilité inter/intraindividuelle, index thérapeutique étroit
- Ne traverse pas la barrière placentaire et ne se rend pas dans le lait maternel
2) Absorption et distribution :
- SC : doses prophylactiques, F jusqu’à 70%
- IV : doses thérapeutiques, F 100%
- Pas PO : car molécule trop grosse
- Se lie aussi à des protéines plasmatiques autres que anti-thrombine, liaison au Facteur de Van Willebrand diminue la fonction plaquettaire
- Résistance à l’héparine si > 35 000U/jour (Anti-Xa ou TCA)
- Lie la thrombine libre
3) Élimination :
- Phase 1 = hépatique/saturable, Phase 2 : rénale/non-saturable/lente
- EP : T1/2 diminue car élimination augmente
- T1/2 : 30-150min (dose-dépendant : augmente plus le bolus IV est élevé)
- On commence en bolus IV, puis perfusion
4) Monitorage :
- TCA surtout : temps nécessaire pour la formation d’un thrombus, valeur normale varie selon l’établissement, on vise un TCA 1.5-2.5x le témoin chez un patient hépariné, si élevé = anticorps anti-phospholipides
- Temps de saignement activé (ACT) : si haute dose d’héparine, TCA prolongé, moins sensible
- Anti-Xa : précis, alternative au TCA (si résistance ou TCA allongé)
- Dose du bolus varie selon le type de chirurgie, on fait un TCA 6h après le début de la perfusion (cible entre 45-65), surveiller le décompte plaquettaire et les signes de saignement
Décrit l’héparine de faible poids moléculaire (HFPM)?
- Daltéparine (Fragmin : 100U/kg BID), Enoxaparine (Lovenox : 1mg/kg BID), Nadroparine (Fraxiparine), Tinzaparine (Innohep)
- Chaîne de polysaccharides + courte (on bloque + spécifiquement le facteur Xa vs. IIa)
- Moins de liaison aux protéines plasmatiques
- Effet + prévisible : aucun monitorage requis (vs. HNF qui nécessite TCA)
- Risque hémorragique inférieur, car il n’y a pas le 2/3 de la molécule qui se lie à d’autres protéines plasmatiques
- Ne traverse pas la barrière placentaire
- Différences entre les HFPM entre elles : poids moléculaire, site d’activité ATIII, contenu en glycosaminoglycans, affinité aux protéines circulantes, effet sur les plaquettes, ratio anti-Xa : IIa, puissance à inhiber PAI-I (fibrinolytique)
1) Absorption, élimination :
- SC : doses prophylactiques et thérapeutiques, F d’environ 90%
* IV seulement lors de procédures hémodynamiques
* PO impossible, car trop grosse molécule
- T1/2 : entre 3-5h
- Élimination surtout rénale : plus important au niveau rénal pour les HFPM qui ont un + petit poids (Nadroparine, Énoxaparine)
2) Monitorage :
- Plaquettes
- Chez les clientèles particulières : femme enceinte, < 2 mois, > 150kg ou < 45kg, > 80 ans, CL < 30mL/min, surdose suspectée
- Anti-Xa : pic 4h après la dose (cible de sécurité, on la dose surtout avec les clientèles particulières, faible corrélation avec les événements)
* Cibles différentes avec Tinzaparine, pic + élevé (après 4-6h)
* Si Anti-Xa trop élevé = on va diminuer la dose, si trop bas = augmenter la dose
3) Molécules :
- Daltéparine : poids 6000Da, pic anti-Xa après 4h, molécule + grosse (élimination rénale et non-rénale)
- Énoxaparine : poids 3800-5000Da, pic anti-Xa après 3-5h, élimination rénale
- Nadroparine : poids de 4300Da, pic anti-Xa après 4h, élimination rénale
- Tinzaparine : poids entre 3000-6000Da, pic anti-Xa après 4-6h, molécule + grosse (élimination rénale et non-rénale)
Décrit les effets indésirables de l’héparine (HNF et HFPM)?
1) Complications hémorragiques - 2 à 5% :
- Si saignement : arrêt de l’administration
- Antitode à l’héparine non-fractionnée : sulfate de protamine (1mg pour neutraliser 100U d’Héparine), E2 (hypotension, bradycardie), mais pas très efficace pour renverser l’effet d’une HFPM (mais possible quand même si administration il y a < 8h : 1mg pour 1mg Lovenox ou pour 100U Fragmin)
2) Thrombocytopénie :
- Type 1 (légère) : plus avec HNF, après 3-5 jours de traitement, pas nécessaire de cesser l’héparine
- Type 2 (sévère) : diminution de + de 50% des plaquettes par un mécanisme immunologique (production d’anticorps), après 5-15 jours ou quelques heures, risque de complications thromboemboliques, cesser l’héparine STAT et utiliser une autre molécule (éviter HFPM), réversible après 4 jours, + femmes que les hommes
3) Autres :
- Ostéoporose : si traitement prolongé, à haute dose
- Augmentation ALT/AST
- Inhibition de la synthèse d’aldostérone : hyperkaliémie
- Alopécie
Décrit le Danaparoïde (Orgaran)?
-Isolé de la muqueuse intestinale de porc, ne contient pas de fragment d’héparine, faible taux de réaction croisée avec l’héparine
1) Mécanisme d’action :
- Inhibiteur indirect de la thrombine
- Se lie à l’anti-thrombine (action spécifique Xa vs. IIa, ration 20 : 1)
2) Absorption, élimination, monitorage :
- Administration SC (prophylactique ou thérapeutique, F 100%), peut aussi être IV (thérapeutique, bolus puis perfusion)
- Élimination rénale : T1/2 de l’activité anti-Xa de 25h (donc si on saigne, on est pris avec le saignement)
- Monitorage : Anti-Xa, plaquettes
- Aucun antidote efficace à 100% (protamine partiellement, infusion de plasma/plaquettes parfois, plasmaphérèse parfois utile)
3) Effets indésirables :
- Saignements sévères (surtout)
- Thrombocytopénie
- Rash
4) Indications :
- Prophylaxie ou traitement d’évenements thromboemboliques comme alternative à l’HNF (ex : si thrombocytopénie)
- Thrombocytopénie confirmée avec anticorps IgG contre l’héparine
Nomme les inhibiteurs indirects de la thrombine?
- Héparine (HNF et HFPM)
- Danaparoïde (Orgaran)
Nomme les inhibiteurs directs de la thrombine?
- Argatroban
- Bivalirudine (Angiomax)
- Dabigatran (Pradaxa)
Décrit l’Argatroban?
- Molécule synthétique, n’a pas de réaction croisée à l’héparine
- Administration IV (à ajuster selon TCA et en IR/IH)
- Mécanisme d’action : inhibiteur direct de la thrombine (n’a pas besoin de se lier à l’anti-thrombine pour avoir son action, inhibe thrombine libre + liée, liaison réversible au site catalytique)
1) Pharmacocinétique :
- Début d’action : 30min, équilibre en 1-3h
- Métabolisme hépatique, mais pas d’interactions majeures
- Élimination : fécès, urine, T1/2 : 40-50min
- Monitorage : TCA (on vise 1.5-3x le témoin, max 100s : avant le traitement, 2h après le début, après un changement de débit, minimum DIE ensuite), FSC DIE jusqu’à résolution de la thrombocytopénie/si risque de saignement élevé, puis 2x/semaine
- Dose/vitesse d’administration selon le poids
2) Indication :
- Patient ayant une thrombocytopénie objectivée (agit comme anticoagulant)
3) Effets indésirables :
- Hémorragies (surtout)
- Dyspnée, hypotension, fièvre, réaction allergique, difficulté respiratoire et rash
4) Interactions :
- Warfarin : Argatroban a un effet additif sur l’INR (l’augmente)
* Éviter les doses de charge de Warfarin
* Si on passe d’Argatroban vers Warfarin : chevauchement de 5 jours, si INR > 4 = on peut cesser l’Argatroban (car le vrai INR est probablement d’environ 2.5)
Décrit la Bivalirudine (Angiomax)?
- N’a pas de réaction croisée avec l’héparine
- Administration IV en bolus suivie d’une perfusion (cesser la perfusion après la procédure d’hémodynamie), administré sans antiplaquettaire
- Souvent une alternative à court terme
- Mécanisme d’action : inhibiteur direct de la thrombine (n’a pas besoin de se lier à l’anti-thrombine pour avoir son action), lie à la thrombine libre + liée, liaison réversible (site catalytique + exosite), très spécifique pour la thrombine (ne se lie pas à d’autres protéines plasmatiques)
- Élimination : T1/2 : 25min (+ long en IR), CI si CL < 10mL/min
- Pas d’antidote (mais on utilise parfois hémodialyse, hémofiltration, plasmaphérèse si surdosage)
- Monitorage : TCA (on vise 1.5-3x le témoin, max 100s)
- Indications : angine instable qui doit subir une procédure d’hémodynamie chez un patient avec ou sans thrombocytopénie induite par l’héparine/chirurgie cardiaque avec TIH
- Contre-indication : saignement majeur actif
- Effet indésirable : saignement
Nomme l’inhibiteur indirect du facteur Xa?
-Fondaparinux (Arixtra)
Qu’arrive-t-il si on est allité et pas actif pendant 48h et +?
Augmentation du risque de thrombose veineuse : prophylaxie importante !!
Décrit le Fondaparinux (Arixtra)?
- Analogue synthétique des pentasaccharides se liant à l’anti-thrombine (affinité supérieure à l’anti-thrombine vs. héparine)
- Ne se lie pas aux autres protéines plasmatiques
- Anticoagulation prévisible : pharmacocinétique linéaire
- SC, F 100%, aucun métabolisme, T1/2 17h chez les jeunes, 21h chez les + vieux, ajustement si CL 30-50mL/min, CI si CL < 30mL/min
- Mécanisme d’action : se lie à l’anti-thrombine = changement de conformation du site réactif de l’anti-thrombine = augmente sa réactivité avec le facteur Xa = effet anticoagulant
- Activité Anti-Xa Fondaparinux (700u/mg) vs. HFPM (100u/mg)
- Faible effet sur la thrombine, donc il y a un effet résiduel de la thrombine (maintient de l’hémostase = moins de saignement)
- Aucun monitorage de routine (s’assurer qu’on donne les bonnes doses), on utilise pas vraiment l’Anti-Xa
- Facteur VII recombinant pourrait renverser l’effet (par son effet procoagulant)
1) Indications :
- Thromboprophylaxie
- Traitement TVP ou EP, syndrome coronarien aigu
- Thrombocytopénie induite par l’héparine (non-officielle)
2) Effets indésirables :
> que Lovenox : nausées, constipation, céphalées, insomnie, hypokaliémie
< que Lovenox : saignement
Décrit les antagonistes de la vitamine K?
-Warfarine (Coumadin), existait anciennement la Nicoumalone (Sintrom) : mélange égal des énantiomères S et R (S : 4-5x + puissant)
1) Mécanisme d’action :
- Inhibe la synthèse au foie des facteurs vitamine-K dépendants (II, VII, IX, X)
* Les facteurs de coagulation déjà en place doivent être éliminés avant que les prochains soient inhibés (donc le Coumadin n’est pas efficace immédiatement)
- Inhibe la synthèse de la protéine C (vient habituellement inhiber les cofacteurs, donc en l’inhibant = risque thrombotique en début d’utilisation)
- Inhibe la synthèse au foie des protéines
* Protéine C : activité anticoagulante et fibrinolytique (donc effet contraire en l’inhibant), T1/2 : 9h
* Protéine S : potentialise la protéine C, T1/2 : 60h
- Interfère avec la conversion de la vitamine K oxydée en vitamine K réduite = synthèse de facteurs anormaux, sans activité coagulante
- Autres effets : bloque la carboxylation des facteurs impliqués dans la calcification et la croissance osseuse (phénomène augmenté chez IRC : déséquilibre phosphocalcique, déficience vitamine K, calcification, calciphylaxie : dépôts de Ca = effets dermatologiques), effet anti-tumoral, effet immunomodulateur-inflammatoire
2) Facteurs de la coagulation Vitamine K dépendants :
* Production de vitamine K par les bactéries de l’intestin, légumes verts en contiennent beaucoup
- II : T1/2 de 60h
- VII : T1/2 de 6h (équilibre atteint + rapidement : courte chute)
- IX : T1/2 de 24h
- X : T1/2 de 40h
3) Pharmacocinétique :
- Pleine efficacité en environ 1 semaine
* Même si on donne 10mg de vitamine K en antidote, on doit respecter les T1/2 des facteurs de coagulation (donc donner 2.5-5mg puis refaire INR dans 6-8h)
- F de 75-90%, liaison aux protéines plasmatiques, traverse placenta (tératogène), T1/2 de la molécule de 36-42h
- Métabolisme : surtout par le 2C9, aussi 2C19 et 3A4
* 90% de la Warfarin S oxydée en métabolite inactif par 2C9 (si inhibiteur 2C9 = accumulation métabolite actif = augmente INR)
- Existe polymorphismes génétiques : doses nécessaires + faibles
4) Temps de prothrombine (Temps de Quick) :
- Nous donne l’INR (rapport international normalisé)
- Reflet de la dépression des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (temps nécessaire pour former le caillot de fibrine)
* Temps du patient/Temps normal (12s) exposant S
- Varie entre 2-3 ou 2.5-3.5 selon l’indication
- Sans traitement anticoagulant : tourne autour de 1.0
* Ne jamais arrêter le Coumadin sans l’avis d’un médecin
* Risque thrombotique : plus inquiétant si 1.7 ou
Décrit les interactions et les effets secondaires avec les antagonistes de la vitamine K?
1) Facteurs influençant l’INR :
- Fonction hépatique
- Âge
- Apports alimentaires en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K (intestin)
- IC sévère, diarrhée, syndrome néphrotique
- Médicaments (interactions)
2) Interactions :
- Cholestyramine : diminue de l’absorption du Coumadin par chélation
- Phénytoïne : modifie la liaison protéique
- Inhibiteurs du 2C9 (amiodarone, azoles, Bactrim, THC) : viennent augmenter l’effet anticoagulant
- Synergie, antagonisme, hérédité (polymorphisme 2C9, VKORC1), modification de la flore intestinale par les antibiotiques
- Hypothyroïdie : entraîne une diminution du catabolisme des facteurs de la coagualtion = augmente facteurs présents, Coumadin inhibe les nouveaux facteurs
* Déjà sous Coumadin : augmenter la dose
* Débute Coumadin : diminution de la dose pour atteindre l’anticoagulation
- Hyperthyroïdie : augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation = diminue les facteurs présents, Coumadin inhibe les nouveaux facteurs
* Déjà sous Coumadin : diminuer la dose
* Débute Coumadin : augmentation de la dose pour atteindre l’anticoagulation (suivre INR, car peut devenir euthyroïdien)
3) Effets indésirables :
- Saignement
* Antidote : vitamine K PO/IV/SC (ampoule injectable peut être prise PO, existe magistrale, mais peut entraîner de la résistance si haute dose), facteurs de coagulation par plasma frais
- Nécrose cutanée : après 3-10 jours, surtout extrémités
- Syndrome de l’orteil pourpre : après 3-8 semaines de traitement, dû à des micro-embolies de cholestérol
Décrit le Dabigatran (Pradaxa)?
- Dabigatran = fortement polarisé/lipophile/non-absorbé, Dabigatran etexilate = pro-médicament
- Inhibiteur direct de la thrombine : BID PO (parfois DIE)
- Ajustement en IR selon âge, facteurs de risque, poids (CI si CL < 30mL/min)
- Capsules qui contiennent des granules qui créent un environnement acide qui favorise la dissolution du médicament : meilleure solubilité en milieu acide
- Mécanisme d’action : se lie de façon réversible à la thrombine liée et libre, prévient aggrégation plaquettaire induite par la thrombine (mais ne prévient pas celle par ADP, acide arachidonique, collagène)
- Indications : prévention ou traitement des événements thromboemboliques, remplace le Coumadin (sauf si valves mécaniques)
1) Pharmacocinétique :
- F de 3-7%, requiert un environnement acide pour l’absorption
- Substrat de la Pgp (transporteur)
- Fraction libre de 65% (liée d’environ 35%)
- Métabolisme : hydrolyse par une estérase = Dabigatran, puis conjuguaison par UGT2B15 = acylglucuronide = métabolite actif
- Élimination : 80% sous forme inchangée par le rein, T1/2 : 12-17h (augmente en IR = fait augmenter ASC), dialysable (car fraction libre de 65% : facile à éliminer du sang)
2) Interactions :
- Induction Pgp : on va être sous-dosé
- Inhibition Pgp : augmente le risque de saignement
- IPP : diminution pH = diminue l’absorption et l’ASC
- Antiplaquettaires, anticoagulants, antithrombotiques, AINS, ISRS/IRSN : augmente le risque de saignement
3) Monitorage :
- On en fait pas de routine
- TCA : on peut se dire que s’il est augmenté, le patient est anticoagulé (mais si 2x la limité supérieure normale : sur-traité)
- INR insensible
- Fonction rénale (2x/année), Hb (elle diminue si le patient saigne)
- Si le patient saigne : hémodialyse, charbon activé qui diminue l’absorption, facteurs de coagulation inactivés (II, VII, IX, X, protéines C et S : mais plus que ce que le patient a besoin, car Pradaxa agit sur thrombine seulement), VII recombinant
* Antidote : Idarucizumab (Praxibind), anticorps monoclonal qui se lie de façon irréversible au Pradaxa et neutralise son effet (affinité 350x supérieure vs. thrombine), pas d’activité procoagulante, T1/2 : 45min
4) Effets indésirables :
- Dyspesie (dose-dépendant, AOD qui en cause le +)
- Saignement
- Infarctus : non-significatif (vs. Coumadin)
Nomme les inhibiteurs directs du facteur Xa?
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)
Décrit le Rivaroxaban (Xarelto)?
- DIE (BID à court terme x 21 jours si TVP ou EP puis DIE)
- Ajustement selon l’indication (< 50mL/min : ajustement en FA, ne pas ajuster en EP), CI < 30mL/min
- Mécanisme d’action : inhibiteur direct du Xa (hautement sélectif), lie le facteur Xa libre et lié
- Indications : prévention et traitement des événements thromboemboliques
1) Pharmacocinétique :
- F dose-dépendante (augmente si prise avec nourriture : 100%), liaison à 95% à l’albumine (pas d’hémodialyse)
- Transporteur : Pgp
- Métabolisme : 18-50% par 3A4
- Élimination : T1/2 : 5-13h (augmente en IR = augmente ASC), 1/3 éliminé inchangé par les reins
2) Interactions :
- Inhibiteurs Pgp : augmente le risque de saignement
- Inducteurs Pgp : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 : augmente ASC de plus de 50% (augmente le risque de saignement)
- Inducteurs 3A4 : sous-traité (diminue ASC de 50%)
- Antiplaquettaires, anticoagulants, AINS : augmentent le risque de saignement
3) Effets indésirables :
- Nausées, constipation
- Saignement (plus si utilisation à long terme)
4) Monitorage :
- Pas de routine (pas Anti-Xa, pas d’INR ni de TCA)
- Fonction rénale, Hb
- Aucun antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)
Décrit l’Apixaban (Eliquis)?
- Administration BID
- Ajustement en IR : si CL < 15mL/min ou patient dialysé, prudence entre 15-25mL/min (avantageux en IR vs. autres AOD)
- Ajustement à 2.5mg BID si 2 critères sur 3 : 80 ans et +, 60kg ou -, créat àa 133umol/L et +
- Mécanisme d’action : inhibiteur direct du facteur Xa (hautement sélectif)
- Indications : prévention et traitement des événements thromboemboliques, prévention des récidives
1) Pharmacocinétique :
- F 50% (non-affectée par la nourriture), liaison aux protéines à 85-95%
- Transporteur : Pgp
- Métabolisme : 25-75% par sulfotransférase A1, 3A4 (mineur)
- Élimination : T1/2 : 12h (augmente en IR = augmente ASC), 27% rénale sous forme inchangée, petit poids n’a pas une si grande influence sur l’ASC (l’augmente légèrement)
2) Interactions :
- Inducteurs 3A4 : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 et Pgp : augmente le risque de saignement (augmente ASC), ex : azoles = augmente ASC du double (Kétoconazole)
3) Monitorage :
- Pas de routine (TCA et INR inutilisables)
- Fonction rénale, Hb
- Pas d’antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)
Décrit l’Edoxaban (Lixiana)?
- DIE
- Ajustement posologique si 1 critère : CL 30-50mL/min, 60kg ou -, inhibiteur de la Pgp en concomitance
- Aucun ajustement par contre si avec Amiodarone, Verapamil
- Mécanisme d’action : inhibiteur direct du facteur Xa (hautement sélectif)
- Indications : prévention de l’AVC si FA, traitement TVP et EP 5-10 jours post-HFPM
1) Pharmacocinétique :
- F 62% (non-affecté par la nourriture), liaison aux protéines de 55%
- Transporteurs : Pgp, OATP1B1
- Métabolisme : < 10% par carboxylestérase, 3A4, UGT
- Élimination : T1/2 : 9-11h, élimination rénale à 50% (39% sous forme inchangée)
* Ajustement si CL 30-50mL/min, CI si < 30mL/min
2) Interactions :
- Inducteurs 3A4 : sous-traité
- Inhibiteurs 3A4 ou de la Pgp : augmente le risque de saignement (donc diminution de dose de l’Edoxaban, sauf si avec Amiodarone et Verapamil)
3) Monitorage :
- Pas de routine (TCA, INR inutilisables)
- Fonction rénale, Hb
- Pas d’antidote disponible, non-dialysable, facteurs de coagulation inactivés (mais on a seulement besoin du Xa), protéine recombinante Xa à venir (Andexanet alpha)
Nomme certains inducteurs et inhibiteurs du 3A4?
1) Inducteurs :
- Rifampicine, millepertuis, carbamazépine
2) Inhibiteurs :
- Amiodarone, Dronédarone, Vérapamil, Diltiazem, Azoles, Cyclosporine, Érythromycine, Clarithromycine
Pourquoi le TCA et le temps de prothrombine ne sont pas utilisés avec les AOD?
Les valeurs des tests seraient prolongées (donc indique qu’on a un AOD), mais grande variabilité (peu sensibles,
Décrit l’insuffisance rénale en lien avec les AOD?
- 43% des patients qui souffrent de FA qui ont une IRC qui sont surdosés : risque de saignement
- 13% des non-IRC qui sont sous-dosés (sous-traités)
- IRC altère paramètres pharmacocinétiques : Vd, liaison aux protéines, F PO, l’activité des enzymes et des transporteurs (diminuée en IR)
- IMC > 50 : privilégier Coumadin (TVP, EP ou FA)
- FA, IMC 40-49 : Apixaban, Edoxaban
1) Dialyse :
- Edoxaban : 50% lié aux protéines (pas d’utilité)
- Rivaroxaban et Apixaban : fortement liés aux protéines (pas d’utilité)
- Dabigatran : 65% en fraction libre, dialyse pratique
Décrit les interactions avec les AOD?
*Important d’aller valider dans au moins 2 sources d’information valides et de voir quelle interaction est présente
-Tenir compte : fonction rénale, autres médicaments (synergie), âge, risque hémorragique vs. embolique
(Ex : interaction entre Clarithromycine et Apixaban?)
Vrai ou Faux : les AOD sont tous éliminés inchangés par les reins à plus de 50%?
Faux (Rivaroxaban à 33%, Apixaban à 27%, Edoxaban à 39%)
Nomme les différentes classes d’antiplaquettaires?
- Inhibiteurs des Pg :
- Aspirin
- Inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP :
- Clopidogrel (Plavix)
- Prasugrel (Effient)
- Ticlopidine (Ticlid) : beaucoup de toxicité hématologique
- Inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP :
- Ticagrélor (Brilinta)
- Inhibiteurs GP IIb/IIIa :
- Eptifibatide (Integrilin)
- Tirofiban (Aggrastat)
- Inhibiteurs des phosphodiestérases :
- Dypiridamole (Agrenox, Persantin)
- Réducteurs du décompte plaquettaire via phosphodiestérases :
- Anagrelide (Agrylin)
- Facteurs modifiables sur la réactivité des plaquettes : diabète, IMC, tabagisme, interactions, inflammation
- Non-modifiables : génétique, âge, sexe, CDK
Décrit l’Aspirin (acide acétylsalicylique)?
-Mécanisme d’action : inhibe de façon irréversible les enzymes COX
*COX (cyclooxygénases) : nécessaires à la formation des Pg, prostacyclines et TXA2
= inhibe la production de TXA2 (qui est un inducteur de l’aggrégation) : via COX-1
= inhibe la production de prostacyclines (qui est un inhibiteur de l’aggrégation plaquettaire et un vasodilatateur) : via COX-2
-Plus sélectif pour la COX-1 (166x) vs. COX-2
-Effet qui dure 10 jours (durée de vie des plaquettes)
-Inhibition COX-1 est saturable : inhibition complète de la COX-1 à faible dose, faible dose = COX-2 insensible
*Effet + positif sur la COX-1 (TXA2), effet + négatif sur la COX-2 (Prostacyclines)
-Autres effets de l’Aspirin : inhibition plaquettaire dose-dépendante (faible dose inhibe COX-1), augmente fibrinolyse, effet antinéoplasique et anticoagulant (anti-vitamine K à > 1500mg/jour, anti-thrombine)
1) Pharmacocinétique :
- F 40-50%
- L’acétylation de la COX-1 des plaquettes se produit dans la circulation pré-hépatique (donc l’inhibition plaquettaire se produit même avant que l’Aspirin soit dans la circulation systémique)
* C’est pourquoi on utilise l’Aspirin croquable en situation d’urgence
- Effet antiplaquettaire : après 1h pour la formulation régulière, après 3-4h si EC
- Métabolisme : par une carboxyestérase, formation d’acide acétique et acide salicylique
- Faible liaison aux protéines
- Élimination : T1/2 : 15-20min
- Durée de l’effet : 10 jours (durée de vie des plaquettes)
2) COX-1 vs. COX-2 :
- COX-1 : constitutive (on la retrouve partout : plaquettes, endothélium, estomac, reins), sensible à l’Aspirin à faible et haute dose, inhibe l’aggrégation plaquettaire (effet minime sur prostacyclines)
* Inhibe TXA2 et prostacyclines
- COX-2 : inductible par inflammation/douleur/hormones, on la retrouve dans les monocytes/macrophages/endothélium, insensible à l’Aspirin à faible dose, sensible à l’Aspirin à haute dose ou aux Coxibs, permet l’aggrégation plaquettaire et la vasoconstriction
* Inhibe prostacyclines lors de conditions inflammatoires
3) Effets indésirables :
- Ulcère peptique
- Hémorragie digestive
- Allergie (si triade avec AINS : Aspirin CI, si allergie à un autre AINS : valider la réaction, prend-il de l’Advil lorsqu’il a mal à la tête?)
* Possible de désensibiliser à l’Aspirin
4) Indications :
- Angine, infarctus, ICT, AVC, angioplastie, pontage, prévention cardiovasculaire
* Dose de maintien au quotidien (faible) : 80mg DIE
Décrit les inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP?
- Ticlopidine (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel (Effient)
- Mécanisme d’action : inhibition irréversible du récepteur de l’ADP P2Y12 sur les plaquettes = inhibe l’activation et l’aggrégation plaquettaire induite par l’ADP
- Ticlopidine : rarement utilisée maintenant (toxicité hématologique, début d’action prend jusqu’à 2sem, T1/2 24-36h post-dose 1, augmente plus il y a des doses)
- Indications : prévention secondaire d’événements thromboemboliques
1) Clopidogrel (Plavix) :
- F : 50%, début d’action en 24-48h
- Dose de charge 300mg = action en 5h, 600mg = action 2h (dose de charge pratique si on doit agir rapidement, ex : opérer stat)
- Pro-médicament : 85% de métabolites inactifs, 15% de métabolites actifs
* Clopidogrel –> action 1A2, 2B6, 2C19 –> intermédiaire (2 oxo-clopidogrel) –> action 2C19 –> métabolite actif
* Si métabolisateur lent du 2C19 = on a moins de métabolite actif = moins d’effet anticoagulant (existe polymorphisme 2C19*2 et Pgp)
* Une dose de charge + élevée peut diminuer la non-réponse
- Liaison aux protéines de 94%
- Durée d’action : 3-10 jours (on préfère opérer sous Clopidogrel : dure moins longtemps)
- Élimination : 50% rénale, T/1/2 : 30min (actif)
2) Prasugrel :
- F : 80%
- Dose de charge 60mg = action en 60-90min
- Début d’action + rapide et + prononcé sur l’inhibition plaquettaire vs. Clopidogrel (30min vs. 2-6h)
- Pro-médicament
* Prasugrel –> hydrolyse par les estérase –> intermédiaire –> action 3A4 et 2B6 –> métabolite actif
- Liaison aux protéines de 98%
- Durée d’action : 7-10 jours
- Élimination : rénale 60%, T1/2 : 8h
3) Effets indésirables :
- Diarrhée (Ticlopidine > Clopidogrel)
- Rash (risque d’allergie croisée entre les molécules)
- Saignements (Prasugrel > Clopidogrel)
- Neutropénie (Ticlopidine) : 12 premières semaines, FSC, réversible à l’arrêt, thrombocytopénie également
4) Interactions :
- Clopidogrel : substrat 3A4, 2C19, 1A2 (Oméprazole : inhibiteur 2C19, théorique, mais préférer Pantoloc), avec les inhibiteurs du 2B6
- Prasugrel : substrat du 3A4
Décrit les inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 de l’ADP?
- Ticagrélol (Brilinta)
- Mécanisme d’action : liaison réversible au récepteur plaquettaire P2Y12 à un site distinct de celui de l’ADP
- Effet réversible sur la fonction plaquettaire : fonction plaquettaire pleinement retrouvée < 5 jours
- Indication : prévention secondaire lors d’un SCA
- On peut augmenter l’intensité : Clopidogrel vers Prasugrel ou Ticagrelor, diminuer l’intensité : Ticagrelor ou Prasugrel vers Clopidogrel
- Aucun monitorage en clinique, existe DAPT score
1) Pharmacocinétique :
- F : 36%, forte liaison aux protéines (99%)
- Métabolisme : directement actif sans biotransformation, métabolisé par le 3A4
- Début d’action : 30min
- Durée d’action : 3-5 jours
- Élimination : T1/2 : 7-9h, faiblement éliminé dans l’urine
- Début d’action + rapide et inhibition plaquettaire + prononcée que Clopidogrel (durée de l’effet jusqu’à 48h après l’arrêt, disparait complètement en 3-5 jours)
- Efficacité autant chez les répondants que les non-répondants au Clopidogrel
2) Effets indésirables :
- Nausées, dyspepsie
- Hypotension
- Pauses ventriculaires asymptomatiques (si bloc AV ou bradycardie : changer de molécule)
- Dyspnée (n’est pas dangereux, mais tannant, tolérance qui peut se développer) *Attention vs. décompensation IC
- Saignements mineurs/majeurs
3) Interactions :
- C’est un substrat 3A4 et Pgp : attention aux inhibiteurs forts 3A4 (ex : Kétoconazole CI)
Décrit la Dipyridamole (Agrenox), l’Anagrélide (Agrylin) et les inhibiteurs GP IIb/IIIa?
1) Dipyridamole (Agrenox + AAS, Persantin) :
- Mécanisme d’action : inhibe la phosphodiestérase plaquettaire = augmente les niveaux d’AMPc et GMPc, bloque la recapture de l’adénosine, stimule PGI2 (inhibe l’activation plaquettaire), vasodilatateur (Dipyridamole)
* AMPc : inhibiteur aggrégation plaquettaire, GMPc : anti-agrégant
- Ne contient pas l’équivalent de 80mg d’AAS
- Indication : prévention de l’AVC si AVC ou ICT connu
- E2 : céphalées (++ : vasodilatateur), dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, diarrhées
2) Anagrélide (Agrylin) :
- Mécanisme d’action : inhibe la phosphodiestérase III plaquettaire = inhibe libération acide arachidonique = augmente AMPc = inhibe l’aggrégation plaquettaire
* Inhibition de la synthèse des plaquettes = diminue les plaquettes
- Indications : thrombocytémie (pour réduire le nombre de plaquettes, car risque de thrombose associée)
- Début d’action : 7-14 jours, optimal après 4-12sem
- Durée d’action : 6-24h (à l’arrêt, plaquettes augmentent après 4 jours)
- E2 : céphalées et palpitations surtout, asthénie, diarrhées, oedème
- F : 70% (aliments augmentent l’absorption)
- Métabolisme : par 1A2
- Élimination : > 70% rénale, T1/2 : 1.5-2.5h
3) Inhibiteurs GP IIb/IIIa :
- Eptifibatide (Intégrilin), Tirofiban (Aggrastat)
- E2 : saignements, hémorragies, thrombocytopénie, hypersensibilité
- Mécanisme d’action : liaison au récepteur GP IIb/IIIa des plaquettes = prévient la fixation du fibrinogène
- Indications : SCA, angioplastie coronarienne
- Courte durée d’action, court T1/2, élimination rénale, non immunogénique
Décrit les agents thrombolytiques?
- Altéplase (rt-PA : nécessite perfusion), TNKase
- Mettent le + à risque de saignements
- Mécanisme d’action : transforment le plasminogène en plasmine = entraîne la lyse du caillot de fibrine
- Seuls médicaments qui permettent de dissoudre le caillot
- Indications : IM, EP, AVC
- E2 : saignement, allergie, hyperthermie
- Vont activer le plasminogène directement, très spécifiques à la fibrine
- Administration IV, équilibre atteint rapidement en bolus
- Plus le médicament est spécifique pour la fibrine, il y aura moins de plasminogène circulant qui va se convertir en plasmine pour dégrader la fibrine
- Moins il y a de plasmine circulante, le risque de fibrinolyse systémique diminue = moins de saignement global
- Élimination hépatique : saturation lors d’augmentation des doses (car on élimine moins)
Décrit les agents antifibrinolytiques?
- Acide tranexamique (Cyclokapron)
- Mécanisme d’action : analogue de la lysine (compétitionne pour les sites de liaison de la lysine sur le plasminogène et la plasmine : bloque l’interaction avec la fibrine) = caillot de fibrine demeure en place
- Indications : prévention des hémorragies chez les hémophiles, ménorragie
- Absorption : 100% IM, 45% PO, négligeable en rince-bouche
- Métabolisme < 10%, élimination rénale (95% inchangée), T1/2 PO : 10h, début d’action PO : 2-3h
- E2 : PO (céphalées, arthralgies, lombalgies, nausées, vomissements, diarrhées), IV (hypotension si administration rapide)
Décrit les thromboembolies veineuses (TEV) et les principes de traitement?
- TVP et EP : touche 122/100 000, mortalité associée si non-traitée
- Formation d’un thrombus (par l’hémostase : capacité d’arrêter un saignement) : spasmes vasculaires, formation du clou plaquettaire (fonction antiplaquettaire), formation du caillot de fibrine (fonction anticoagulante)
1) Thrombose veineuse profonde (TVP) :
- Sx : rougeur, oedème, chaleur, douleur
- Peut être proximale ou distale (distale : en bas du genou, moins de risque que le caillot se déplace dans la circulation pulmonaire)
- Diagnostic : on va utiliser le score de Wells (TVP probable si score à 2 et +)
* Si TVP distale isolée et patient asymptomatique : doppler aux 2 semaines, si pas d’extension = pas d’anticoagulant, si extension en proximale = anticoagulant
2) Embolie pulmonaire :
- Sx : difficultés respiratoires, douleur à l’inspiration
- Caillot qui se trouve dans la circulation pulmonaire
- Diagnostic : on va utiliser le score de Wells (EP probable si score de 4.5 et +)
* Si on soupçonne une EP : on va prendre les signes vitaux pour s’assurer que le patient est stable hémodynamiquement
3) Facteurs de risque de TEV :
- Stade veineuse : mauvaise fonctionnement des valves ou immobilisation des extrémités (obésité, grossesse, alitement prolongé)
- Bris d’une veine ou d’une artère : chirurgie, traumatisme, chimiothérapie
- Hypercoagulabilité du sang : hormonothérapie, cancer, tabagisme, thrombophilie
4) Principes de traitement :
- Objectifs : prévenir l’extension du thrombus, prévenir une EP (complication de TVP à court terme), prévenir le syndrome post-phlébite (complication à moyen/long terme), réduire mortalité associée, favoriser une thrombolyse naturelle (car anticoagulant n’ont pas une action thrombolytique directe)
- Toute personne qui a une TVP ou une EP doit recevoir un anticoagulant : on va préférer les AOD vs. Coumadin chez les nouveaux utilisateurs (ont une courte demie-vie, donc importance de l’adhésion)
- 3 phases de traitement : initiale (5-10 jours), court terme (3-6 mois, obligatoire si on commence un anticoagulant), long terme (après 3-6 mois, pour certains patients)
- On vise un anticoagulation optimale en < 24h
Quelles sont les possibilités de traitement en phase initiale avec un anticoagulant?
- HFPM + Coumadin, puis Coumadin seul (lorsque INR 2 et + pendant 2 jours consécutifs)
- Débuter directement avec HFPM seule, Xarelto, Eliquis
- HFPM x 5-10 jours, puis débuter Pradaxa ou Lixiana seuls
Décrit la thrombolyse?
- Injecter un médicament directement dans le caillot pour le dissoudre
- Thrombolyse locale : si TVP extensive, < 14 jours, iléo fumorale, patient avec survie > 1 an/statut fonctionnel adéquat, non-recommandé vs. anticoagulant seul (rarement utilisée)
- Thrombolyse systémique : si EP à haut risque (TAS < 90mmHg, arrêt cardiaque sans diagnostic alternatif) + faible risque de saignement, ou EP sans hypotension (mais détérioration sous anticoagulants, faible risque de saignement)
- Pas de thrombolyse si absence d’hypotension
Décrit la durée de traitement en anticoagulothérapie?
- Minimum 3 mois (TVP proximale et EP)
- Après 3 mois : évaluer le risque de récidive, évaluer le risque de saignements (évaluation risques/bénéfices)
- Ex : cancer actif (haut risque de récurrence) : on va traiter à long terme
1) Évaluation du risque de saignement :
- Risque + élevé dans les 3 premiers mois, puis se stabilise
- 2 facteurs ou + (risque au moins modéré de saignement) : > 70 ans, cancer actif, anémie, thérapie antiplaquettaire, maladie rénale ou hépatique chronique, histoire antérieure de saignement, thrombocytopénie
2) Évaluation du risque de récidive :
- TVP non-provoquée : le risque de récidive augmente avec les années, si risque de saignement faible à modéré = traiter à long terme, hommes sont à risque + élevé de récidive que les femmes, si D-dimères + = double le risque, si facteurs de risque : évaluer risques/ bénéfices
- TVP provoquée : le risque de récidive augmente avec les années si facteur de risque mineur (surtout s’il persiste)
* Facteurs de risque transitoires : majeurs (chirurgie > 30min, alité > 3 jours), mineurs (chirurgie < 30min, alité < 3 jours, hormonothérapie, grossesse, post-partum, trauma à la jambe
3) Principes de traitement :
- Après 3-6 mois : évaluer le risque de récurrence et de saignement
* Risque élevé de saignement : cesser anticoagulant
* Risque faible de saignement, faible risque de récurrence (provoquée par un facteur de risque majeur et transitoire, TVP distale isolée) : cesser anticoagulant
* Risque faible de saignement, haut risque de récurrence (provoquée par un facteur de risque majeur et persistant/mineur et persistant) : poursuivre anticoagulant
- EP sous-segmentaire : si aucune TVP proximale associée et faible risque de récurrence = aucun anticoagulant, si haut risque de récurrence = anticoagulant
- EP aiguë en ambulatoire : traitement à la maison, départ rapide de l’hôpital
- Bas compressifs pour prévenir le syndrome post-phlébite : non-recommandé (ne prévient pas les complications à long terme)
- Récidive TEV sous AOD : on peut changer d’AOD et évaluer l’observance, HFPM x 1 mois minimum
- Récidive TEV sous HFPM : augmenter dose de 25-33%
Décrit l’utilisation des AOD?
- Sont des inhibiteurs directs du facteur Xa (sauf Dabigatran : inhibiteur direct de la thrombine (IIa))
- Durée minimale de 3 mois, + de 3 mois si : TVP proximale ou EP non-provoquée, cancer actif, syndrome antiphospholipides
- Ne sont pas des premiers choix en grossesse
1) Avantages :
- Pas de monitoring au quotidien, posologie fixe, effet anticoagulant rapide, courte demie-vie, moins de saignements intra-crâniens
2) Désavantages :
- Pas d’antidote (sauf Dabigatran), on ne peut pas mesurer l’efficacité, perte d’efficacité rapide si oubli, coût, ajustements en IR
3) Rivaroxaban (Xarelto) :
- Arthroplastie hanche/genou, FA, TVP, EP
- 15mg BID x 21 jours puis 20mg DIE (si on poursuit après 6 mois : 10mg DIE)
- Autorisé pour 6 mois, non-remboursé en prévention
4) Apixaban (Eliquis) :
- Arthroplastie hanche/genou, FA, TVP, EP, prévention des récidives de TEV
- 10mg BID x 7 jours, puis 5mg BID (si on poursuit après 6 mois : 2.5mg BID)
- Autorisé pour 6 mois, autorisation de 12 mois renouvelable en prévention
5) Edoxaban (Lixiana) :
- FA, TVP, EP
- HFPM x 5-10 jours, puis 60mg DIE
* Réduire à 30mg DIE si CL 30-50mL ou 60kg et - ou traitement concomitant avec un inhibiteur puissant Pgp
- Autorisé 12 mois en prévention
6) Dabigatran (Pradaxa) :
- Arthroplastie hanche/genou, TEV, FA
- HFPM x 5-10 jours, puis 150mg BID
* Réduire à 110mg BID si 80 ans et + ou risque élevé de saignement
- Non-remboursé à la RAMQ
Y a-t-il un plus grand risque de saignement avec le Coumadin ou avec les AOD?
Avec le Coumadin (selon les résultats des études)
Décrit l’utilisation des AOD dans des conditions particulières?
- Important de choisir l’AOD selon les caractéristiques du patient (ex : si IR sévère = Coumadin)
- Si thrombose à un site inhabituel : cas par cas
- Si maladie sévère : pas d’AOD si thrombolyse/instabilité hémodynamique en début de traitement (on va y aller avec Héparine IV)
- Si inducteurs/inhibiteurs puissants du 3A4 : attention (souvent CI)
1) Faible poids :
- Peu de données si < 50kg
- Ajustement avec Edoxaban si 60kg ou -
2) Clairance :
- Prudence si < 30mL/min
- Rivaroxaban : jusqu’à 15mL/min, prudence entre 15-30mL/min
- Edoxaban : 30mg DIE si CL entre 30-50mL/min, CI < 30mL/min
- Apixaban : prudence entre 15-30mL/min
3) Prévention des récidives (traiter après 3-6 mois) :
- AOD permettent de prévenir les récidives de TEV vs. placebo ou le Coumadin
- Donc si on prolonge le traitement, on favorise AOD (Coumadin si AOD impossible)
- Remboursement en prévention seulement avec Apixaban 2.5mg BID pour 12 mois (peut être renouvelable : ne s’applique pas si indication d’anticoagulothérapie à long terme)
- Pas de remboursement en prévention pour Rivaroxaban, Edoxaban, Dabigatran
* Rivaroxaban : 10 ou 20mg DIE en prévention, mais si EP et traitement à long terme : 20mg DIE est déjà remboursé
- TVP proximale ou EP idiopathique et que le patient veut cesser le Coumadin ou l’AOD : Aspirin 80mg DIE en prévention (mieux que de ne rien prendre)
4) Cancer :
- Si aucune interaction : Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban sont de bons choix (diminue récurrence TEV)
- HFPM (Daltéparine, Enoxaparine, Tinzaparine)
- Dernier choix : Coumadin (après 3 mois d’HFPM, si aucune interaction, mais moins efficace)
* Si cancer GI : il y a un risque de saignement, donc surveillance importante
- Pendant 3-6 mois, prolonger si cancer actif
Décrit le rôle du pharmacien avec les AOD?
- Favoriser l’observance (questionner, fréquence des renouvellements)
- Évaluer les risques des AOD (saignements, signes et sx de TEV)
- Valider les interactions
- CL (q3-6 mois si IR existante, changement état), Hb, fonction hépatique (au moins 1x/année)
- Réception de l’ordonnance : durée fixe ou indéterminée, est-ce que le patient revoit le médecin (s’assurer qu’il n’y ait pas une coupure de traitement ou une poursuite injustifiée)
Décrit les particularités de la Nicoumalone (Sintrom)?
- Anti-vitamine K qui n’est plus commercialisé
- Avait un effet + court, entraînait des variations rapides de l’INR
Décrit les généralités sur la Warfarine (Coumadin)?
- Mécanisme d’action : inhibe la vitamine K O-réductase (c’est la forme réduite de la vitamine K qui est nécessaire pour produire les facteurs de coagulation au foie, mais elle ne sera pas produite)
- Facteurs de coagulation vitamine K dépendants : II, VII, IX, X (protéines C et S le sont aussi : protéines anticoagulantes)
- Absorption rapide, liaison aux protéines élevées (97-99%), élimination hépatique, T1/2 molécule : 36-42h
- Durée de l’effet : 2-5 jours (effet à retardement si oubli ou bolus, environ 48h)
- Demi-vie des facteurs : II (60h), VII (4-6h), IX (24h), X (40h), protéine C (9h), protéine S (60h)
- Cela fait en sorte que le Coumadin n’est pas efficace immédiatement
- Effet hypercoagulable dans les premiers jours, car on inhibe la protéine C, qui est une protéine anticoagulante (on couvre cela avec HFPM x quelques jours, ad. INR 2 et + pendant 2 jours consécutifs)
- Délai d’action : effet anticoagulant qui dépend surtout de l’effet sur le facteur II (thrombine), environ 7 jours
Décrit les interactions avec la Warfarine (Coumadin)?
- Énantiomère S (+ puissant) : majeur 2C9, mineur 3A4
- Énantiomère R (interactions moins importantes) : majeur 1A2, mineur 3A4
- Grande variabilité individuelle
- Délai d’apparition de l’interaction dépend : T1/2 Coumadin, temps pour influencer le stock de vitamine K, temps pour atteindre la concentration thérapeutique du nouveau médicament, mécanisme impliqué
1) Pharmacocinétique :
- Cholestyramine (absorption), déplacement des sites de liaison, modification du métabolisme (inducteurs et inhibiteurs)
2) Pharmacodynamique :
- Antiplaquettaire (ASA, AINS) : augmentent le risque de saignement (les + sécuritaires : Ibuprofène, Naproxen)
- Actions sur le métabolisme des facteurs de coagulation : augmentation catabolisme (hormones thyroïdiennes, androgènes), augmentation synthèse (PTU, oestrogènes, vitamine K)
- Aggravation de la déficience en vitamine K si prise d’un antibiotique (détruit la flore bactérienne)
3) Marche à suivre :
- Ajout ou retrait d’un inhibiteur : début de l’interaction après 1-2 jours, équilibre en 5-6 jours, INR après 4-5 jours
- Si médicament a un long T1/2 (ex : amiodarone) : équilibre peut prendre quelques semaines, INR 4 semaines après le retrait ou la modification
- Ajout d’un inducteur : processus + lent, équilibre en 10-15-21 jours, INR à chaque semaine jusqu’à stabilisation
- Important de vérifier l’INR si on ajoute/enlève des médicaments qui intéragissent (ajuster en conséquence)
- Tenir compte du risque thrombotique et hémorragique du patient
* Métronidazole, Bactrim : diminuer la dose de Coumadin de 25-30%
* Amiodarone : diminuer la dose de Coumadin de 30-50%
4) Médicaments impliqués :
- Clarithromycine, Érythromycine, Azoles, Métronidazole, Quinolones, Bactrim : augmentent INR (INR après 4-5 jours)
- Rifampicine : diminue INR
- Amiodarone, Propafénone : augmentent INR
- Acétaminophène : augmente INR (surtout si > 2g/jour)
- AINS, Coxibs, Tramadol, antiplaquettaires : augmentent le risque de saignement
- Carbamazépine, Phénytoïne, Phénobarbital, Primidone : diminuent l’INR
- Fibrates : augmentent INR
- ISRS : augmentent le risque de saignement
- Mauvaise adhésion : fait varier l’INR
- Activité physique : augmentation va diminuer INR (surtout en début de traitement qu’on le voit)
- Augmentation apport vitamine K : diminue INR, diminution apport : augmente INR
- Consommation alcool : fait varier INR
- Tabac : arrêt augmente INR, début diminue INR
- Fièvre, diarrhées, vomissements : augmente INR
- Hypothyroïdie : diminue catabolisme = diminue INR (on va augmenter la dose de Coumadin), Synthroid fait l’effet inverse
- Hyperthyroïdie : augmentation catabolisme = augmente INR (on va diminuer la dose de Coumadin), PTU fait l’effet inverse
Décrit les contre-indications avec la Warfarine (Coumadin)?
- Hypersensibilité
- Grossesse : près de l’accouchement, 1er trimestre
- Lorsque le risque de saignement est important
- Tendance hémorragique dyscrasies sanguines (intervention chirurgicale récente ou envisagée)
- Tendance hémorragique associée à un ulcère en poussée évolutive ou à une hémorragie certaine
- Menace d’avortement, éclampsie, pré-éclampsie
- Laboratoire inadéquat
- Ponction lombaire ou interventions qui met à risque de saignement imprévisible
- Anesthésie, HTA maligne
- Patient sénile, alcoolique, psychose, manque de collaboration
Décrit les anticoagulants en grossesse?
- Pas de Coumadin entre la 6-12e semaine : tératogène
- HFPM : ajuster la dose selon le poids qui augmente, dose biquotidienne, on peut mesurer l’activité Anti-Xa et ajuster la dose
- AOD : tératogènes
- Arrêter les anticoagulants avant l’accouchement (selon le risque de saignement et de thrombose : idéalement > 12h avant pour HFPM, > 6h avant pour HNF, si délai non-respecté : augmente le risque d’hémorragie)
- Au besoin : protamine
Décrit l’ajustement de la Warfarine (Coumadin)?
- En tant que pharmacien, nous avons une ordonnance collective qui nous permet d’ajuster les doses de Coumadin : on peut modifier la dose pour atteindre les cibles thérapeutiques (selon celles données par le médecin)
- Important de communiquer avec le patient : indication, raison de l’anticoagulation, écart visé, durée de traitement, importance des prélèvements, posologie, quoi faire lors d’oubli d’une dose (le jour même : la prendre, le lendemain : ne pas doubler la dose)
- Précautions : E2, signes de saignement, contraception, habitudes de vie, interactions, importance de mentionner aux professionnels de la santé qu’on prend un anticoagulant
- Communication avec le médecin traitant : selon certaines situations pré-établies (ex : INR > 5, INR sous-thérapeutique)
- Laisser une trace de la démarche au dossier
- Viser le milieu de l’intervalle
- Ajuster selon la dose hebdomadaire : pas plus que 20% lors d’une modification (souvent 5-10%), parler en comprimés, utiliser une seule force, dose la + constante possible, éviter 1/4 co, logique!!
- Avant d’ajuster : INR, indication, intervalle visé, évaluer le risque de saignement vs. thrombose, regarder les anciens INR et les tendances, profil médicamenteux
- Questionnaire : très important pour tous les patients, observance/médication/alimentation/habitudes de vie (tabac, alcool, stress)/ problèmes de santé, vérifier les signes de saignement si trop haut/signes de thrombose si trop bas
- Ajustement de la dose selon l’algorithme et le jugement (on peut faire l’INR + rapproché que ce qui est recommandé), ajustement en fonction des facteurs de variation (identifiable, transitoire ou persistant?)
- Éviter les variations fréquentes d’INR : car augmente le risque de saignement ou de thrombose, viser un temps maximal dans l’intervalle thérapeutique
1) Fréquence des INR :
- Tous les 2-3 jours en début de traitement jusqu’à l’atteinte de l’intervalle thérapeutique
* Puis toutes les semaines x 3, aux 2 semaines x2, puis à tous les mois
- Si stable : aux 4 semaines (parfois aux 12 semaines)
- Si instable : selon le tableau d’ajustement
Décrit la dose initiale de Warfarine (Coumadin)?
-Dose entre 5-10mg au total pour les jours 1 et 2, puis selon INR
-Dose < 5mg initialement pour les patients + vulnérables :
> 60-65 ans, petit poids, INR de base > 1.2, IC, maladie hépatique, hypovitaminose K et prise d’antibiotique, interactions, anomalies des protéines C et S, facteurs de risque d’hémorragies
- Ex : on débute à 5mg aux jours 1 et 2 pour un adulte en santé
- Ex : on débute à 2.5mg aux jours 1 et 2 pour un patient frêle/dénutrit/âgé
Que fait-on lorsqu’un INR est sous-thérapeutique?
- On est plus agressif pour les INR bas que les INR hauts
- Si variation rapide du INR (ex : 2.5 à 4 en 1 semaine, souvent une différence de +/- 1) = combiner l’ajustement temporaire et le % d’ajustement de la dose hebdomadaire
- Si diminution de 5% de la dose hebdomadaire : sans compter la dose omise
- Analyser le dossier, questionner le patient (facteurs de variation), vérifier les signes et sx de thrombose
1) HFPM :
- Surtout si INR < 1.7
- Communiquer avec le médecin au besoin selon l’entente
- Porteur de valve mécanique (mitrale ou aortique), TVP ou EP récente (< 3 mois : risque + important), TVP ou EP récidivante (> 2 épisodes), FA avec sténose mitrale, FA avec antécédent d’AVC/ICT si 75 ans et +, FA avec facteurs de risque thrombotiques
Que fait-on lorsqu’un INR est supra-thérapeutique?
- Analyse du dossier et des facteurs de variation, facteurs de risque de saignements
- Nous allons peut-être omettre une ou plusieurs doses pour faire diminuer l’INR
- Vitamine K si INR > 5 (si saignement actif important ou risque élevé de saignement)
- Communiquer avec le médecin selon l’entente (mais important de le faire si INR > 5)
1) Évaluation du risque hémorragique :
- Facteurs de risque d’hémorragie : intensité de l’anticoagulation (facteur le + important, fréquence augmentée si INR > 5), durée de l’anticoagulation (risque cumulatif augmente, mais risque + élevé en début de thérapie)
- Facteurs reliés au patient : > 65 ans, antécédents d’hémorragies/saignement GI/AVC/ICT, IC, IH, IR grave, néoplasie, HTA non-contrôlée, anémie, thrombocytopénie ou dysfonction plaquettaire, traumatisme ou chirurgie récente (< 1 mois), chutes fréquentes, abus d’alcool, INR instable, utilisation concomitante d’antiplaquettaire ou d’AINS/ISRS
- Saignements mineurs : épistaxis, ecchymoses, saignements des gencives (référer si persistent malgré INR dans la cible), hémoptysies, hématurie (référer dans les jours suivants)
- Saignements majeurs : intra-abdominaux (douleur abdominale non-expliquée), GI (sang rouge dans les selles, selles noires, vomissements brunâtres), intra-cérébraux (no/vo, céphalées soudaines et intenses, confusion, diaphorèse, évanouissement), référer immédiatement
2) Vitamine K :
- But : diminuer les saignements
- Fait descendre l’INR < 5 en 24h (mais on ne veut pas le faire descendre dans l’intervalle avec la vitamine K, car risque de descendre en-dessous)
- Effet en 12h (max 24-28h), INR de contrôle le lendemain
- 1 à 2.5mg souvent suffisant, limiter les doses élevées aux INR très élevés (si opération d’urgence, mais peut entraîner une résistance à la Warfarine)
- PO (ampoule diluée), SC (absorption erratique et retardée), IV (si saignement actif et majeur, risque de réaction anaphylactique)
