Antinéoplasiques Examen I

Question 1

Décrit quelques définitions?

Answer 1

• Néoplasme : croissance anormale de tissus nouveaux
• Tumeur solide : tumeur localisée dans l’espace
• Tumeur primaire : origine de la cellule cancéreuse
• Métastase : propagation de cellules tumorales

Question 2

Décrit l’étiologie du cancer?

Answer 2

-Première cause de mortalité au Canada (surtout de la prostate chez l’homme, du sein chez la femme, beaucoup de décès pour les deux sexes en cancer du poumon)

1) Facteurs de risque :
- Mutations génétiques (ex : BRCA1), diète, tabac, substances chimiques, rayonnements, alcool, virus (ex : VPH)

Question 3

Décrit les objectifs d’un traitement de chimiothérapie?

Answer 3

1) Modalités :
- Thérapie locale : chirurgie, radiothérapie
- Thérapie systémique : antinéoplasiques, thérapies ciblées/anti-hormonales/biologiques
* Varie selon le type de cancer, ses caractéristiques, le stade, choix du patient

2) Objectifs :
- Prévention
- Guérison
- Maîtrise du cancer et réduction du risque de récidive (adjuvante : après la chirurgie, néoadjuvante : avant la chirurgie pour diminuer la taille de la tumeur)
- Mesures palliatives (diminuer les symptômes, ralentir la progression, améliorer la qualité de vie)
- Réduire la prolifération des cellules cancéreuses, prévenir la formation de métastases

*Polychimiothérapie : associer plusieurs antinéoplasiques (qui sont efficaces seuls, mécanismes d’action différents, toxicité différente), permet de prévenir les résistances

Question 4

Décrit le principe d’administration des agents en chimiothérapie?

Answer 4

• Selon des jours déterminés (ex : jour 1, jour 8)
• Présence de cycles (ex : aux 21 jours) : permet de récupérer entre les cycles, détruit les cellules cancéreuses à chaque administration
• Doses calculées selon surface corporelle (mg/m2)
• Voies d’administration : IV, PO, SC, IM, intrathécale (par ponction lombaire), intrapleurale (si effusion pleurale maligne), intravésicale (cancers vésicaux superficiels)

Question 5

Décrit le processus de cancérogénèse?

Answer 5

1) Division cellulaire cancéreuse :
- Cellule souche qui subit une 1ère mutation, puis une 2e, une 3e, une 4e, ensuite il y a croissance cellulaire indépendante/capacité métastatique/résistance aux antimitotiques
* Gène BRCA1 = moins de réparation des cellules = mutations + nombreuses = plus de risque de développer un cancer
* Il peut y avoir des métastases locales (dans l’organe) ou distances (dans des organes différents)
* Caractéristique d’un cancer : résiste à la mort cellulaire, échappe à la destruction immunitaire, échappe aux suppresseurs de croissance, soutient la signalisation proliférative, reprogramme le métabolisme énergétique, active l’immortalité réplicative, profite de l’instabilité du génome pour créer des mutations, active l’invasion des métastases, favorise inflammation, induit angiogénèse

2) Cycle cellulaire normale :
- Cellule reçoit le signal de se diviser par des facteurs de croissance
- Transmission du signal
- Cellule sort de la phase de repos (G0)
- Cellule se rend au point de contrôle (qui ne laisse se diviser que les cellules avec ADN normal)
- Cellule double son ADN (si anomalie ADN = apoptose)
- Cellule traverse un second point de contrôle
- Il y a ensuite mitose (division en 2 cellules filles, qui se rendront en phase de repos)

Question 6

Décrit le cycle des folates?

Answer 6

• Les folates sont utilisés pour produire les pyrimidines qui sont nécessaires à la synthèse d’ADN
• Pour arriver aux folates : acide folinique (Leucovorin) subit plusieurs transformations pour donner la forme active (FH4 : tétrahydrofolate)
• Acide folique –> acide dihydrofolique –> action de la dihydrofolate réductase –> acide tétrahydrofolique –> enzyme qui forme du 5-10-méthylènetétrahydrofolique –> vient transférer les méthyl à l’uridine –> action de la thymidylase synthase = formation de la thymidine
• Donc en donnant l’acide folinique le lendemain du méthotrexate = on vient compenser l’inhibition de la dihyrofolate réductase (donc il y a production du composé actif)

Question 7

Décrit l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez le femme et l’homme?

Answer 7

1) Femme :
- Préménopause : Hypothalamus sécrète LHRH = hypophyse sécrète FSH et LH = ovaires sécrètent oestrogènes et progestérones (qui peuvent agir sur le sein)
- Préménopause/ménopause : Hypothalamus sécrète LHRH = hypophyse sécrète ACTH = glandes surrénales sécrètent progestérone et androgènes (convertis en oestrogènes par l’aromatase, peuvent agir sur le sein)

2) Homme :
- Hypothalamus sécrète LHRH = hypophyse sécrète LH = testicules sécrètent testostérone (agit sur la prostate)
- Hypothalamus sécrète CRF = hypophyse sécrète ACTH = glandes surrénales sécrètent androgènes (qui peuvent agir sur la prostate)

*Hormones sexuelles entraînent une rétroaction vers l’hypothalamus et l’hypophyse pour contrôler la synthèse

Question 8

Décrit les mécanismes de résistance à la chimiothérapie?

Answer 8

• Si chimiothérapie inefficace chez un patient : résistance primaire
• Si rechute après avoir répondu à la chimiothérapie : résistance secondaire ou acquise
• Mécanismes cellulaires de chimiorésistance : diminution absorption du médicament, augmentation élimination du médicament, modification du métabolisme, modification des cibles, surexpression de la cible, augmentation ou modification des mécanismes de réparation de l’ADN, inactivation ou modification des protéines apoptotiques ou anti-apoptotiques
• Mécanismes de chimiorésistance reliées à la physiologie des tumeurs : perfusion intermittente ou irrégulière, diffusion limitée des médicaments, hypoxie

Question 9

Comment sont réparées les lésions dans l’ADN?

Answer 9

• Retrait ou remplacement des bases endommagées ou incorrectes
• Mais il se peut qu’une molécule (ex : O-méthyl-guanine) se lie à une thymine (G-T) = impact majeur sur la transcription et sur la protéine produite
• La présence d’un cation peut entraîner des problèmes dans la réplication de l’ADN

Question 10

Quels sont les agents qui sont plus à risque de développer un cancer secondaire?

Answer 10

• Melphalan, Méchloréthamine, Doxorubicine, Nitrosourés, Étoposide, Vinblastine, Mitoxantrone
• Également un risque pour le personnel qui manipule les antinéoplasiques : absorption percutanée, inhalation des particules, ingestion accidentelles (mains, aliments contaminés), piqûres avec aiguilles

Question 11

Décrit la chimioprévention du cancer?

Answer 11

• Prévenir le processus de cancérogénèse par la prise d’agents pharmacologiques ou naturels (va venir inhiber ou ralentir le processus)
• Ce qui nous protège : activité physique, cesser de fumer, bonne alimentation
• Les aliments proposés seraient souvent seulement protecteurs à des doses impossible à ingérer

Question 12

Quelles sont les 2 types de thérapies qui s’offrent à nous lors d’un cancer?

Answer 12

-Chimiothérapie ou thérapies ciblées (inhibiteurs de la tyrosine kinase ou anticorps)

• Chimiothérapie : la cible peut être à plusieurs endroits (donc n’est pas ciblée)
• Thérapie ciblée : une cible + spécifique (mais elle peut avoir des effets sur d’autres organes)

Question 13

Décrit le chromosome de Philadelphie?

Answer 13

• Lien entre ce chromosome et la leucémie myéloïde chronique
• Une seule mutation de ce chromosome cause la maladie = gène ABL du chromosome 9 fusionne avec gène BCR du chromosome 22 = tyrosine kinase devient indépendant du facteur de croissance et des cytokines = division cellulaire constance (sans avoir besoin de ligand), prolifération cellulaire, perte apoptose (car il n’y a plus de feedback)
• Gène ABL du chromosome 9 est responsable de produire une protéine qui exprime la tyrosine kinase (importante pour la prolifération cellulaire, exprimée lors de la liaison des facteurs de croissance sur le récepteur, répond à un rétrofeedback)

Question 14

Décrit le processus physiologique et lors d’un cancer avec la tyrosine kinase?

Answer 14

1) Processus physiologique :
- Facteur de croissance se lie au récepteur = tyrosine kinase active la signalisation cellulaire = prolifération, survie, croissance cellulaire
* Kinase : enzyme qui transfert un P de l’ATP vers la tyrosine = enclenche la cascade enzymatique de signalisation cellulaire
* Ligand = facteur de croissance (mais si la protéine est mutée, elle n’a plus besoin du ligand pour déclencher la signalisation cellulaire)
* Tyrosine kinase essentielle au fonctionnement cellulaire, mais si mutée = devient dysfonctionnelle

2) Cancer :
- Mutation de la tyrosine kinase = fait en sorte que le récepteur est dysfonctionnel = impliqué dans le développement et la progression tumorale (agit sur la prolifération, perte de différentiation, accroissement motilité, invasion, angiogénèse, inhibition de l’apoptose)
- Mutation de la tyrosine kinase = on a plus besoin des facteurs de croissance = activation ++ de la signalisation = prolifération, survie, croissance cellulaire des tumeurs

Question 15

Décrit les différents types de récepteur à activité tyrosine kinase?

Answer 15

• 2 groupes :
• Avec site de liaison extracellulaire : récepteurs TK (ex : EGFR)
• Sans site de liaison extracellulaire : récepteurs non-TK (dans le cytoplasme ou sur la membrane)
• AntiBRAF ciblent une sérine/thréonine kinase
• 4 sous-types de récepteurs tyrosine kinase (famile ErbB) :
• EGFR (ErbB1) : récepteur facteur de croissance épithélial (doit être muté pour être ciblé)
• HER2 (ErbB2)
• ErbB3 et 4 : moins d’implications (les 2 autres sont impliqués dans les tumeurs solides)
• Récepteurs activés par les facteurs de croissance

-Récepteur VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) : n’a pas besoin d’être muté pour promouvoir la croissance tumorale (il fabrique la néovascularisation : angiogénèse)

Question 16

Décrit le mécanisme d’action des inhibiteurs de la tyrosine kinase?

Answer 16

• Inhibent l’enzyme mutée au niveau intracellulaire (nécessite pénétration de la paroi, inhibition au niveau cytoplasmique des protéines de signalisation cellulaire)
• Nomenclature termine en « nib »
• Inhibition préférentielle sur enzymes mutées

Question 17

Décrit la résistance et l’échec au traitement des inhibiteurs de la tyrosine kinase?

Answer 17

• Souvent lié à une mutation au niveau du site de liaison de l’ATP sur les domaines de l’enzyme : un simple acide aminé peut différer = rend les inhibiteurs inefficaces, peut parfois être contourné par une augmentation de dose
• Nécessité création agent BCR-ABL de 2e génération (ils sont utilisés en cas d’échec aux 1ère génération ou intolérance)
• La cellule cancéreuse utilise des voies de signalisation accessoire (ex : résistance à seulement bloquer le BRAF, bloquer MEK seul n’est pas efficace, donc la cellule utilise le CRAF = prolifération cellulaire qui mène au décès)
• Combinaison inhibition BRAF + MEK = + efficace, toxicités différentes, dose maximale tolérée peut être supérieure en combinaison
• Ex résistance EGFR : mutation du site de liaison, surexpression des voies de signalisation alternatives, mutation KRAS
• On peut aussi avoir des cellules tumorales dans des sites sanctuaires : cellules traversent BHE mais pas le médicament
• Même si même mécanisme d’action, innocuité peut être différente selon sélectivité et spécificité

Question 18

Nomme 2 inhibiteurs du BRAF (qui sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase)?

Answer 18

• Verumafenib : réponse rapide, mais cancer progresse rapidement si on le cesse, toxicité
• Dabrafenib : efficace, moins toxique
• BRAF : gène qui « drive » la prolifération cellulaire dans la plupart des mélanomes

Question 19

Décrit la spécificité et la sélectivité des agents?

Answer 19

1) IC50 :
- Concentration inhibitrice médiane : concentration nécessaire pour inhiber 50% des enzymes (plus elle est basse, plus l’agent sera puissant, avec une concentration plasmatique faible)
- Si on augmente la concentration : peut aller inhiber d’autres cibles ou la version non-mutée de l’enzyme
- Si on diminue la concentration : peut avoir une perte d’efficacité

2) Spécificité :
- Cible la forme mutée plutôt que la forme sauvage

3) Sélectivité :
- Idéalement inhiber seulement la cible (tyrosine kinase)
* Pratiquement aucun agent n’est sélectif à une seule tyrosine kinase
- Certaines molécules moins sélectives = touchent plusieurs types de tyrosine kinase = + toxiques

-Plusieurs indications selon la cible mutée

Question 20

Nomme les inhibiteurs du HER2 (qui sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase)?

Answer 20

• Tucatinib : inhibe HER2 et moins le EGFR (moins toxique au niveau gastro-intestinal et cutané, car EGFR donne diarrhée et rash)
• Lapatinib
• Neratinib : le + puissant pour inhiber HER2 et EGFR
• Ils peuvent être utilisés lorsque la tumeur exprime HER2

Question 21

Décrit le mécanisme d’action des anticorps monoclonaux?

Answer 21

1) Mécanisme d’action :
- Liaison de l’anticorps sur la portion externe du récepteur (empêche le ligand de l’activer) ou liaison de l’anticorps sur le ligand (empêche de se lier au récepteur)
- Ensuite mise en place d’un inhibiteur dans la zone intracellulaire de la tyrosine kinase = inhibition signalisation cellulaire (diminution prolifération et angiogénèse)

• On peut cibler le récepteur ou le ligand (ex : facteur de croissance, cytokine)
• Les anticorps sont de grosses molécules = pénètrent pas la cellule = cible doit être une protéine transmembranaire ou extracellulaire
• Liaison de l’anticorps = entraîne phagocytose, cascade du complément, etc (immunité)
• Le récepteur n’a pas nécessairement besoin d’être muté (vs. inhibiteurs de la tyrosine kinase qui agissent seulement lorsqu’il y a mutation)
• Parfois la mutation fait perdre l’efficacité, car la cellule devient indépendante et se multiplie comme elle veut (ex : anticorps EGFR vs. mutation BRAF ou KRAS)
• Même si même cible, peut y avoir toxicité différente
• Inhibiteurs tyrosine kinase : toxicité par inhibition d’autres tyrosine kinase ou par IC50
• Anticorps : cible très précise (mais autant sur forme mutée que non), réactions à la perfusion

2) Nomenclature :
- Grosses molécules qui agissent au niveau extracellulaire
- Terminent en « mab », source est selon la lettre placé devant « mab » (ex : umab = entièrement humain)
- Immunogénicité de la molécule à considérer : risque de réaction à la perfusion
* On peut aussi ajouter un agent cytotoxique à l’anticorps

Question 22

Décrit les anticorps anti-CD?

Answer 22

• Ciblent les récepteurs CD (B1) des lymphocytes B
• Liaison de l’anticorps entraîne = mort cellulaire (par cellules NK), phagocytose, activation de la cascade du complément, induction de l’apoptose

Question 23

Décrit les principes de l’immunothérapie?

Answer 23

• Cible précise, à multiple effets
• But : enlever le frein au système immunitaire (pour que notre propre système combatte)

1) Notions de base :
- Il faut une double liaison pour activer les lymphocytes T (présentation de l’antigène par une cellule présentatrice d’antigène + liaison du CD28 du lymphocyte au B7)
- Pour inactiver le lymphocyte T : liaison PDL1 sur PD1 du lymphocyte ou liaison B7 sur CTLA4 ou LAG3 du lymphocyte
- Les tumeurs s’échappent de l’action du système immunitaire : épuisement des lymphocytes T par la présence de tumeurs, surexpression CTLA4, expression PDL1

*Avec Anti-CTLA4, anti-PD1

Question 24

Quels sont les toxicités + spécifiques à chacune des classes?

Answer 24

1) Inhibiteurs EGFR :
- Éruptions cutanées (rash), diarrhée
- + réaction à la perfusion, hypomagnésémie avec anticorps

2) Inhibiteurs HER2 :
- Niveau cardiaque (diminution FEVG, QT)
- Syndrome associé à la perfusion (anticorps)

3) Inhibiteurs de la mTOR :
- Pneumonites

4) Inhibiteurs BCR-ABL :
- Rétention liquidienne, oedème
- Élévation enzymes hépatiques
- Prolongation intervalle QT

5) Inhibiteurs du VEGF :
* Apport sanguin et les nutriments sont très importants pour la croissance et le développement d’une tumeur
* Inhibiteurs tyrosine kinase et anticorps qui ciblent le VEGF ont des toxicitiés similaires (mais ITK ciblent souvent d’autres tyrosine kinases)
- Saignements, thromboses, HTA
- Protéinurie
- Retard de guérison de plaie (le cesser pré-op : 5-7x le temps de demie-vie)
- Perforation intestinale avec anticorps
- Érythrodyseshésie palmoplantaire avec ITK
- Hypothyroïdie (par diminution vascularisation thyroïdienne)

6) Inhibiteurs BRAF :
- Photosensibilité
- Fièvre médicamenteuse
* La combinaison avec anti-MEK diminue la toxicité, est mieux tolérée (mais augmentation fièvre médicamenteuse)

7) Inhibiteurs MEK :
- HTA, oedème périphérique
- Rash, alopécie partielle
- Toxicité oculaire
- Érythrodysesthésie palmo-plantaire

8) Inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton :
- HTA, diarrhée, rash, infections opportunistes
- Saignements
- FA

Question 25

Décrit la toxicité des anticorps antiCD et de l’immunothérapie?

Answer 25

1) Anti-CD :
- Immunosuppresion : susceptibilité aux infections
- Réactions liées à la perfusion : surtout lors de la première (car contenu cellulaire à détruire est très grand)
* Anticorps vont faire en sorte que le lymphocyte va être lysé = déchargement de son contenu cellulaire = réaction
- Dangereux : hypotension, bronchospasme
- Douleur thoracique, bouffées de chaleur, prurit, rougeurs
- Toxicité cardiaque

2) Immunothérapie :
* Est de + en + associée à la chimiothérapie
- Processus auto-immun : tous les organes peuvent être affectés, certaines toxicités irréversibles (hypophysite, diabète type 1 : antidote sera immunosuppresseurs et corticostéroïdes)

Question 26

Décrit la réponse immunitaire acquise?

Answer 26

1) Réponse immunitaire acquise :
- Implique les lymphocytes T, lymphocytes B, anticorps
- Spécifique, diversifiée, implique la mémoire et la reconnaissance du soi et du non-soi (pour qu’on s’attaque uniquement aux cellules étrangères)
- Réponse qui reconnaît un antigène, présenté par une cellule présentatrice d’antigène, il y a ensuite des signaux = activation = prolifération, division = création de cellules mémoire qui vont pouvoir reconnaître l’antigène les fois subséquentes
- Fait partie de la théorie classique

2) Théorie classique (soi, non-soi) :
- Corps attaque les éléments étrangers (différencie le soi du non-soi, le signal découle de la reconnaissance d’un élément étranger/pathogène)
- Le + puissant adjuvant : huile + paroi de bactéries
* Il n’y a pas vraiment de différence sur la survie du greffon si le donneur est vivant ou cadavérique (mais c’est toujours mieux d’avoir un greffon provenant d’un vivant), influence du choc (ischémie, reperfusion subit par l’organe)
- Failles : n’explique pas le rejet des tumeurs (il n’y a pas de pathogènes, donc on ne devrait pas exprimer B7, mais il l’est), n’explique pas le rejet des transplantations (stérile, pas de pathogène, système immunitaire ne devrait pas réagir), n’explique pas l’auto-immunité (éducation thymique)

Question 27

Décrit les molécules du CMH?

Answer 27

• CMH : molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
• 2 types :
• Classe I : présente peptides aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), peptides endogènes (protéines découpées par le protéasome, peptides se fixent au sillon peptidique, molécules de CMH ensuite exportées à la surface)
• Classe II : présente peptides aux lymphocytes T auxiliaires (CD4+), peptides exogènes (antigènes internalisés par phagocytose ou endocytose, protéines découpées par lysosome, peptides se fixent au sillon peptidique, molécules de CMH ensuite exportées à la surface) (2 sous-unités : alpha, bêta)
• Les molécules de CMH sont présentes sur toutes les cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B) : viennent montrer aux lymphocytes T des peptides qui viennent de l’intérieur ou de l’extérieur de la cellule (permet de voir l’état de la cellule)
• Molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez tous les individus : existe plusieurs gènes et allèles différents
• Difficile de trouver 2 donneurs qui ont la même combinaison d’allèles
• Gène qui code pour la molécule : HLA, gènes sont généralement transmis en bloc (sont tellement près les uns des autres, peu de recombinaison)
• TCR (récepteur du lymphocyte T) interagit à la fois avec le peptide et le CMH, si l’interaction est bonne = activation du TCR

Question 28

Décrit la sélection thymique?

Answer 28

1) Sélection thymique :
- Lymphocytes T subissent éducation thymique (dans le thymus)
* Sélection + : TCR se lie à une molécule de CMH = lymphocyte conservé
* Sélection - : TCR activé par un CMH qui présente un peptide du soi = lymphocyte éliminé
- Lymphocytes qui quittent le thymus sont capables de lier un CMH (mais ne sont pas activés par un peptide du soi)
* Greffe : on fait entrer des molécules de CMH d’une autre personne = ce ne sont pas des molécules étrangères, donc les lymphocytes peuvent être activés

Question 29

Décrit l’activation des lymphocytes T?

Answer 29

1) Activation du lymphocyte T auxiliaire :
- N’est pas activé par interaction TCR-peptide/CMH
- Activation si interaction TCR-CD28 (ex : TCR sans CD28 - aucune activation)
* TCR-CD28 : 1er signal d’activation
* CD28-B7 : 2e signal d’activation, permet la sécrétion IL-2
- B7 est exprimé par la cellule présentatrice d’antigène (surtout cellule dendritique, qui migre lorsqu’il y a quelque chose d’anormal)
- Cellule dendritique phagocyte bactérie et l’apprête pour la présenter sur le CMH de classe II (exogène : endocytose, découpage par lysosome, expression à la surface sur CMH classe II) = migration vers le ganglion lymphatique pour stimuler lymphocytes T = interaction TCR-CD28 et CD28-B7 = lymphocyte T auxiliaire activé = sécrétion IL-2 = aide lymphocyte T cytotoxique à proliférer

• Lymphocyte T auxiliaire : aide le cytotoxique à reconnaitre les cellules infectées
• Lymphocyte T cytotoxique : reconnait les cellules infectées ou anormales

Question 30

Pourquoi il y a davantage de chance de rejet lors d’une seconde greffe? Décrit les termes en lien avec la transplantation?

Answer 30

1) Rejet lors d’une 2e greffe :
- Réponse rapide : lymphocytes T mémoire qui ont été produits lors de la première greffe
- Réponse + forte : lymphocytes sont + nombreux

2) Définitions :
- Autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps à un autre)
- Isogreffe : entre jumeux homozygotes génétiquement identiques (peu de rejet, car mêmes antigènes produits)
- Allogreffe : entre individus distincts de la même espèce
- Xénogreffe : entre individus d’espèces différentes
- Alloantigènes : antigènes inégalement répartis, entraînent la formation d’anticorps si l’individu ne possède pas l’antigène en question (ex : groupes sanguins ABO, Rh, CMH, tout ce qui peut provoquer un rejet)
* Mécanismes responsables du polymorphisme : séquence codante du gène (protéines différentes d’un individu à l’autre), activité enzymatique différente, séquence régulatrice (expression ou non de la protéine)
- Alloreconnaissance indirecte : interaction physiologique entre un complexe peptide + CMH du soi (faible interaction avec CMH, forte interaction avec peptide)
- Alloreconnaissance directe : forte interaction avec CMH, faible interaction avec peptide

Question 31

Décrit le rejet de greffe?

Answer 31

1) CMH :
- Complexe responsable du rejet des greffes allogéniques
- Réponses immunitaires sont souvent explosives, car les lymphocytes T sont habitués de reconnaître le CMH de l’individu, mais post-greffe, ce sont les molécules de CMH du donneur
- L’amorce des réponses allogéniques directes par les cellules dendritiques nécessite la participation des lymphocytes T auxiliaires
- CMH de classe II est important, surtout HLA-DR

2) Typage HLA :
- 5 types de HLA (5 loci) = 10 allèles, donc possibilité de 0 à 10 mismatches entre donneur et receveur
- Souvent restreint à HLA-A, HLA-B, HLA-DR : 0 à 6 mismatches possibles
- Selon le type de greffe et l’immunosuppression, le typage a une importance variable (ex : greffe de moelle osseuse ou cellules souches : crucial, car greffe de système immunitaire, greffe de coeur ou foie : pas nécessaire, greffe de rein : important)
- Plus il y a de mismatches, moins le greffon a de chance de survie
* Foie : pas de typage, vérifier compatibilité ABO
* Coeur : pas de typage, compatibilité ABO requise
* Cellules hématopoïétiques : compatibilité ABO, maximum 1-2 mismatches

3) Mécanisme de rejet de greffe :
- Rejet hyperaigu et accéléré : anticorps anti-HLA déjà présents chez l’hôte reconnaissent les antigènes du greffon = hypersensibilité type II = activation du complément en < 24h (attire les neutrophiles en < 5 jours qui libèrent des enzymes lytiques) = inflammation ++, coagulation intravasculaire, ischémie du greffon
* Présensibilisation peut être due : grossesse, transfusions répétées, incompatibilité ABO
- Rejet aigu (5-90 jours post-greffe) : infiltration massive du greffon par lymphocytes T et macrophages = hypersensibilité type IV (cutanée retardée)
* Rôle important des cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+
- Rejet chronique : après plusieurs années de greffe, immunosuppresseurs peu efficaces
- GVHD (graft vs. host disease) : réaction hypersensibilité type IV des cellules du greffon dirigée contre le receveur, souvent après transplantation cellules hématopoïétiques (parfois transfusion), favorisée par une levée de l’immunosuppression, cibles : foie, intestin, peau, aigue ou chronique

4) Traitement :
- Corticostéroïdes
- Inhibiteurs de la calcineurine : viennent bloquer la cascade immunitaire
- Inhibiteurs de la prolifération
- Anti-lymphocytes : pour traiter ou prévenir le rejet, entraînent une immunosuppression profonde, risque accru d’infection à CMV, ce sont des anticorps
- Inhibiteurs de la synapse immunologique : empêchent interaction B7-CD28 = lymphocyte T tombe en anergie (empêche son expression et ne peut plus être réactivé)

Question 32

Décrit l’immunologie tumorale?

Answer 32

1) Types d’antigènes exprimés par les cellules cancéreuses :
- Antigènes spécifiques à la tumeur : antigènes nouveaux ou mutés qui ne sont pas exprimés par les cellules normales
- Antigènes associés aux tumeurs : antigènes normalement exprimés chez le foetus ou peu exprimés par les cellules normales (ex : augmentation de la production d’une cellule ou réexpression de l’antigène après le développement foetal = on peut s’en servir pour voir l’évolution/l’état de la tumeur, mais on ne peut pas les attaquer, car on attaquerait aussi les cellules saines)
- Ce qui peut arriver à une cellule normale lors d’un cancer : mutation qui produit une protéine différente au final, réexpression d’un gène foetal, surexpression d’un gène normal
- Profil antigénique des cellules tumorales : expression d’un gène nouveau, mutation d’une protéine normale, expression d’un antigène présent dans la vie foetale, perte de l’expression d’un antigène, néo-oncogénèse codée par un virus oncogène

2) Le système immunitaire possède des mécanismes d’évitement :
- Tolérance aux éléments du système immunitaire, immunomodulation (perte ou altération des CMH de classe 1 : cellules qui expriment le moins le CMH de classe 1 vont se multiplier et générer des cellules filles, au final, les cellules qui survivent sont celles qui expriment le moins le CMH de classe 1), immunostimulation (anticorps produits contre une mutation vont stimuler la croissance des cellules cancéreuses en se fixant aux récepteurs), complexe antigène-anticorps circulant (anticorps ne pourra plus se fixer sur la cellule cancéreuse), sécrétion de cytokines immunosuppressives (IL-10 : calme le système immunitaire, réponse inefficace)
- Récepteurs KIR :
* Cellule normale présente un CMH de classe 1 qui se lie au récepteur inhibiteur des cellules NK = cellule normale ne sera pas détruite
* Cellule cancéreuse ne présente pas de CMH de classe 1 = aucune inhibition = cellule NK va tuer la cellule tumorale
- Immunité anti-tumorale : lymphocyte T reconnait l’antigène de la tumeur présenté par CMH classe 1
- Invasion immunitaire de tumeurs : aucun antigène (donc pas reconnu par lymphocyte T), pas de CMH de classe 1 (pas reconnu par lymphocyte T), production de protéines immunosuppresives (inhibe activation lymphocyte T)
- Il existe des cellules suppressives dérivées de la moelle osseuse (neutrophiles, monocytes immatures) = viennent inactiver lymphocytes T cytotoxiques
- Liaison PD1 du lymphocyte au PDL1 de la tumeur = inactivation
- Liaison B7 au CTLA4 = inactivation du lymphocyte T

3) Diagnostic et traitement :
- Cellules tumorales expriment souvent de nouveaux antigènes que le système immunitaire ne peut pas contrôler
- Immunodiagnostic : détection d’antigènes tumoraux pour voir l’évolution tumorale (PSA, CEA)
- Immunothérapie : enlève le frein au système immunitaire (anticorps antiCD20 comme le Rituxan, immunologie cellulaire, vaccins thérapeutiques)
- Anti-PD1 : empêchent la liaison du PDL1 de la tumeur au PD1 du lymphocyte = lymphocyte T actif
- Injecter une cellule modifiée pour traiter un patient (ex : on isole une cellule dendritique du patient, on la mélange avec un extrait de protéines de la cellule tumorale et on retourne la cellule qui contient cellule dendritique + antigène de la tumeur dans le patient)

Question 33

Pourquoi les cellules dendritiques sont-elles spéciales?

Answer 33

Cellules présentatrices d’antigènes les + puissantes, expriment le B7 de façon constitutive, apportent les antigènes des tissus vers les noeuds lymphatiques, amorcent les réponses spécifiques à l’antigène, permettent la tolérance aux antigènes du soi

Question 34

Décrit la théorie du danger?

Answer 34

• Système immunitaire reconnait ce qui est dangereux pour l’organisme
• Critère de danger : mort cellulaire par nécrose (toutes les cellules du corps dirigent le système immunitaire : n’importe laquelle des cellules peut envoyer le signal qu’elle nécrose)
• Maturation des lymphocytes T dans le thymus : ceux qui reconnaissent les cellules dendritiques vont être éliminés, ceux qui ne vont pas les tuer vont survivre et quitter le thymus
• Ganglion lymphatique contient plusieurs lymphocytes T qui sont éduqués à ne pas reconnaitre les cellules dendritiques et leurs antigènes
• Lymphocyte T activé si TCR-CD28 + CD28-B7 = sécrétion de cytokines, prolifération
• Lymphocytes T reconnait les cellules infectées et va les détruire, va ensuite vouloir être réactivé et retournera vers le ganglion par la lymphe (si signal 1 +2 = réactivation, car l’infection continue)
• Dans une situation normale : il n’y a pas de signal B7, donc les lymphocytes T sont inactivés par les lymphocytes B en circulation
• Signaux de danger :
• Cristaux d’urate (stimulent système immunitaire)
• Mitochondrie, mannose, ADN (peuvent être reconnus par des récepteurs sur les macrophages ou sur les cellules dendritiques)
• Heat shock proteins
• Avantages : explique le rôle de l’adjuvant (alun : sel d’aluminium), explique absence de rejet du foetus, explique rejet des tumeurs et des greffes, explique partiellement auto-immunité
• Activation des cellules dendritiques par les cellules en nécrose

Question 35

Décrit l’immunité innée et adaptative?

Answer 35

• Immunité innée : non-spécifique, réponse rapide, aucune mémoire (ex : phagocytose, barrières naturelles comme la peau)
• Adaptative : spécifique, réponse lente (jours), mémoire, lymphocytes et cellules présentatrices d’antigènes

Question 36

Quels sont les risques associés à l’immunosuppression?

Answer 36

• Infections opportunistes (on peut donner des prophylaxies aux patients)
• On redoute surtout infections fongiques à Candida et Aspergillose
• Néoplasie secondaire (ex : lymphomes, cancer de la peau : selon dose, durée d’immunosuppression, nombre d’agents)
• Toxicité même de l’agent immunosuppresseur

Question 37

Décrit les corticostéroïdes?

Answer 37

• Ex : prednisone PO, méthylprednisolone IV
• Indications : immunosuppression, pour prévenir le rejet de greffe, pour éteindre le feu (diminution inflammation)

-Mécanisme d’action : corticostéroïde pénètre dans la cellule, se lie au récepteur glucocorticoïde, le complexe se rend dans le noyau et inhibe la transcription des gènes qui codent pour la synthèse d’IL-1 et autres médiateurs inflammatoires

• E2 : GI (nausées, vomissements, irritation gastrique, augmentation appétit), métabolique (augmentation glucose, rétention hydrosodée (augmentation PA)), SNC (agitation, excitabilité, irritabilité, insomnie : prise uniquotidienne le matin, + petite dose possible, cesser avec un sevrage si possible), hématologique (augmentation des globules blancs en circulation, diminution des lymphocytes), endocrinien (augmentation glycémie et lipides, obésité faciale (peut diminuer avec diminution de dose), cushing), cataractes, ecchymoses (peau fragile), ostéoporose (> 3 mois à > 7.5mg/jour), corticodépendance (> 2sem, risque de développer insuffisance surrénalienne si arrêt brusque)
• A (insuffisance surrénalienne), B (ostéoporose), C (cataractes), D (diabète), E (émotions), F (rétention hydrosodée), G (gain de poids), H (hypertension), I (infections)

Question 38

Décrit le mécanisme d’action des inhibiteurs de la calcineurine?

Answer 38

• Cyclosporine et Tacrolimus
• Diffusent dans les lymphocytes activés = se lient à une immunophiline = bloque la cascade de la calcineurine = inhibe la production IL-2 par des lymphocytes T activés, prévient l’activation et la prolifération de lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques
• Tacrolimus inhiberait aussi la production IL-3/4, INF-y, TNF, GM-CSF

Question 39

Décrit la Cyclosporine et le Tacrolimus?

Answer 39

1) Cyclosporine (Neoral) :
- Indiqué en prévention et traitement du rejet de greffe
- Substrat et inhibiteur modéré du 3A4, inhibiteur OATP1B1 et P-gP
- Index thérapeutique étroit
- Ration IV-PO : 1mg IV = 3-4mg PO
- Interactions : inhibiteurs du 3A4 (augmentent concentration CyA), inducteurs du 3A4 (diminuent concentration CyA), statines (via OATP et 3A4 : privilégier Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, ou Atorvastatin à faible dose), augmentation concentration ézétimibe, éviter médicaments néphrotoxiques, hyperplasie gingivale avec nifédipine, inhibiteurs protéases (3A4), augmentation de sa concentration avec Allopurinol, augmentation [colchicine], risque intoxication avec digoxine, augmentation risque de saignement avec AOD
- E2 : GI (nausées, vomissements, anorexie), cutanée (hirsutisme, hyperplasie gingivale), SNC (tremblements, confusion, céphalées), hépatologique (augmentation bilirubine, AST/ALT), néphrotoxicité, dyslipidémies

2) Tacrolimus (Prograf BID, Advagraf DIE, Envarsus DIE) :
- Indiqué en prévention et traitement du rejet de greffe
- 100x + puissant que la CyA : souvent une alternative si rejet sous CyA
- Métabolisme via 3A4 (interactions semblables à la CyA, mais n’agit pas au niveau des OATP)
- E2 : + doux que la CyA (- hirsutisme, hyperplasie gingivale, HTA, toxicité rénale, dyslipidémies) (+ diabète, alopécie)

*Leurs normes d’équivalence entre original et générique sont + strictes

Question 40

Décrit les inhibiteurs de la mTOR?

Answer 40

• Indication : prévention du rejet lors d’une greffe rénale
• Mécanisme d’action : se lie à une immunophiline, complexe formé se lie et inhibe une enzyme (mTOR, qui est une enzyme-clé dans le cycle cellulaire = mauvaise réponse des lymphocytes B et T aux cytokines)

1) Sirolimus (Rapamune) :
- Substrat du 3A4 (interactions avec les inhibiteurs/ inducteurs du 3A4, P-gP)
- T1/2 : 57-63h (10-14 jours avant d’atteindre l’équilibre)
- E2 : nausées, vomissements, diarrhées, ulcères buccaux, arthralgies, + toxique au niveau hématologique (anémie, leucopénie, thrombocytopénie), oedème, HTA, hyperlipidémie, retarde la guérison des plaies (l’arrêter 7-10 jours avant une opération, le reprendre 3 semaines après une belle cicatrisation, prendre un autre agent en attendant)

Question 41

Décrit l’utilisation des antimétabolites comme immunosuppresseurs?

Answer 41

• Doses + faibles que dans le traitement du cancer
• Administration continue (chronique, et non des cycles)
• Utilisation, car les lymphocytes B et T ont une synthèse de purines accrue par rapport aux autres cellules = cible de choix

Question 42

Décrit le Cyclophosphamide et le Méthotrexate?

Answer 42

1) Cyclophosphamide (Procytox) :
- Indications : néoplasies, maladies auto-immunes, peu dans le rejet de greffe
- Mécanisme d’action : forme des adduits avec l’ADN et interfère avec sa synthèse dans les lymphocytes
- E2 : nausées, vomissements, alopécie, neutropénie, carcinogénicité et stérilité avec dose cumulative, tératogène, cystite hémorragique (réduction du risque en s’hydratant et en prenant le matin : patient va uriner = diminue le temps de contact)

2) Méthotrexate :
- Indications : maladies auto-immunes, néoplasies, maladie du greffon
- Mécanisme d’action : inhibe la dihydrofolate réductase, empêche la formation de tétrahydrofolate (précurseur essentiel dans la synthèse de purine/pyrimidine) = diminution synthèse ADN
- Élimination rénale : ajustement en IR
- Pour réduire rapidement les concentrations de MTX si E2 majeurs ou intoxications : dialyse à haut débit, Glucarpidase qui vient cliver le MTX, interrompre le traitement, Leucovorin, hydratation (pour alcaliniser l’urine : va être + diluée, moins de risque au niveau rénal)
- Interactions : AINS, sulfamidés, aliments (réduit la biodisponibilité), acide folique (5mg/jour) ou Leucovorin (réduisent la toxicité du MTX si pris dans les jours suivants, mais ne pas donner avant)
- E2 : nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, myélosuppression, fibrose pulmonaire et hépatique à long terme
* Pour diminuer les E2 GI si prise PO 1 fois par semaine : forme parentérale, fractionner la dose à BID (1 seul jour par semaine), acide folique 5mg 1 fois par semaine (pas la même journée que le MTX)

Question 43

Décrit l’Azathioprine?

Answer 43

1) Azathioprine (Imuran) :
- Indications : PAR, prévention rejet de greffe rénale
- Mécanisme d’action : pro-médicament transformé en mercaptopurine et en métabolites actifs qui vont s’incorporer dans l’ADN et ARN = interférer avec la formation des purines = inhibent la prolifération cellulaire
- Métabolisme hépatique, élimination rénale
- Métabolisme : clivage en mercaptopurine, formation de 2 métabolites inactifs et 1 actif (6-thioguanine : 6-TGN)
* Importance de la TPMT : si elle est déficiente, on produit moins de métabolites inactifs et plus de métabolites actifs = + de toxicité (myélosuppression)
- Interactions : allopurinol (car il inhibe la xanthine oxydase, augmentation [Azathioprine]), sulfasalazine et les autres (inhibent TPMT), IECA (augmentent le risque anémie, leucopénie), warfarin (augmente effet anticoagulant)
- E2 : nausées, vomissements, myélosuppression, alopécie, cirrhose hépatique à long terme

Question 44

Décrit le Mofétilmycophénolate?

Answer 44

1) Mofétilmycophénolate MMF (Cellcept) :
- Indication : prévention du rejet de la greffe
- Mécanisme d’action : pro-médicament converti en son métabolite actif (MPA : acide mycophénolique) = inhibe l’enzyme IMPDH = empêche prolifération lymphocytes B et T = inhibe la prolifération cellulaire/formation anticorps/adhésion et migration cellulaire
- Métabolisme : subit un cycle entéro-hépatique
- Interactions : antiacides à base Al/Mg/Ca (réduisent son absorption), cholestyramine (réduit son absorption), Tacrolimus (inhiberait son élimination), pénicilline et quinolones (altèrent cycle entéro-hépatique)
- E2 : nausées, vomissements, diarrhées, anémie, leucopénie, HTA, diabète, tératogène, carcinogène

2) Mycophénolate de sodium EC-MPS (Myfortic) :
- Formulation à libération retardée (enrobage entérique)
- Autant efficace et bien toléré (causerait moins de diarrhées)
- 1000mg BID de Cellcept = 720mg BID de Myfortic

Question 45

Décrit le Léflunomide et la Tériflunomide?

Answer 45

1) Léflunomide (Arava) :
- Indications : PAR, prévention rejet de greffe rénale
- Mécanisme d’action : inhibe la synthèse des pyrimidines des lymphocytes T activés = interrompt le cycle cellulaire, aussi des propriétés antivirales
- Long temps de demi-vie en raison d’un cycle entéro-hépatique, métabolite actif = teriflunomide
- E2 : hépatotoxicité (surveiller AST/ALT), HTA, risque infections, toxicité hématologique, alopécie, tératogène (arrêter 2 ans avant de concevoir un enfant, ou prendre cholestyramine 8g TID x 11 jours, faire des prises de sang régulières pour s’assurer d’un niveau bas de Léflunomide, attendre 3 mois avant d’essayer de concevoir)

2) Tériflunomide (Aubagio) :
- Principal métabolite actif du Léflunomide
- Indication : sclérose en plaques
- Mécanisme d’action : inhibe l’enzyme DHO-DH = inhibe la synthèse des pyrimidines

Question 46

Décrit les anticorps polyclonaux?

Answer 46

• Ex : Thymoglobuline, Lymphoglobuline (Atgam)
• Globulines antithymocytaires, injection qui induit une réponse immunologique contre les lymphocytes T (sérum collecté de l’animal, puis purifié)
• Indication : prévention et traitement du rejet d’organes
• Administration IV, nécessite pré-médication pour prévenir l’anaphylaxie ou la réaction allergique (anti-histaminique, corticostéroïde, tylénol), dose-test recommandée
• Mécanisme d’action : liaison aux cellules mononucléaires/lymphocytes B et T = lyse de ces cellules, déplétion des plaquettes et des leucocytes
• Durée d’action : plusieurs semaines
• Production possible d’anticorps contre ces anticorps
• E2 : fièvre, frissons, arthralgies, éruption cutanées, thrombocytopénie, leucopénie, infection, maladie sérique jusqu’à la glomérulonéphrite, détresse respiratoire (possibilité de choc anaphylactique)

Question 47

Décrit certains anticorps monoclonaux fréquemment rencontrés?

Answer 47

1) Anti-IL2 :
- Basiliximab (Simulect) : liaison à la sous-unité de l’IL-2 (CD25) = empêche IL-2 de se lier à son récepteur et empêche activation lymphocytes T, E2 (anaphylaxie)
- Daclizumab (Zinbryta) : se lie à la sous-unité CD25, pour sclérose en plaque, importance du bilan hépatique
- Rituximab (Rituxan) : se lie à l’antigène CD20 des lymphocytes B normaux et malins = apoptose de ceux-ci, effet sur les CD20 pendant environ 6 mois, E2 (surtout lors de la première dose, symptômes pseudo-grippaux, allergie, arythmie, hypotension (ne pas prendre d’hypotenseurs 12h avant le traitement), anémie, thrombopénie, infections)
- Alemtuzumab (MabCampath ou Lemtrada) : leucémie, sclérose en plaque
- Natalizumab (Tysabri) : empêche les cellules immunitaires de pénétrer le SNC et d’attaquer les nerfs, sclérose en plaque, plusieurs E2

2) Anti-TNFa :
* Ont plusieurs indications variées, risque IC
- Infliximab (Remicade) : se lie au TNFa (une cytokine pro-inflammatoire produite par lymphocytes T et macrophages) = empêche le TNFa de se lier à son site d’action = réduit les niveaux sériques de médiateurs inflammatoires, IV, E2 (prurit, fièvre, tremblements, céphalées, infections, réactivation TB, anticorps neutralisants)
- Adalimumab (Humira) : mécanisme d’action idem au Remicade, 100% humain, SC, E2 (céphalées, IVRS, rash, hypersensibilité, réaction au site, réactivation TB)
- Certolizumab (Cimzia) : SC
- Golimumab (Simponi) : IV ou SC selon la présentation
- Etanercept (Enbrel) : se lie au TNFa et b (+ grande affinité que l’Infliximab), SC, E2 (démangeaisons, réaction au site, infections, réactivation TB)

3) Anti-IL6 :
- Tocilizumab (Actemra) : IV ou SC selon la présentation
4) Anti-IL17A :
- Sécukinumab (Cosentyx) : SC
- Ixekizumab (Taltz) : SC

5) Protéine soluble recombinante :
- Abatacept (Orencia) : entrave la co-stimulation nécessaire à l’activation des lymphocytes T (entrave cascade inflammatoire), IV, E2 (céphalées, IVRS, nausées)
6) Anti-IL12 et 23 :
- Ustekinumab (Stelara) : interrompt la cascade inflammatoire, IV ou SC selon la présentation

7) Anti-IL5 :
- Reslizumab (Cinqair) : réduit la production et la survie des éosinophiles (asthme), IV
- Benralizumab (Fasenra)
8) Anti-IgE :
- Omalizumab (Xolair) : se lie à l’IgE (la bloque, diminue la cascade inflammatoire allergique), SC, E2 (réaction anaphylactique, IVRS, céphalées, rash, étourdissements)
* Risque accru de problèmes cardiovasculaires

• Canakinumab (Ilaris) : anti-IL1b
• Belimumab (Benlysta) : protéine BLyS (se lie à une protéine qui stimule les lymphocytes B)
• Anakinra (Kineret) : anti-IL1, SC
• Vedolizumab (Entyvio) : IgG1, empêche les lymphocytes de migrer, IV
• Eculizumab (Soliris) : inhibe la protéine C5 = hémolyse, IV, $$
• Tofacitinib (Xeljanz) : inhibiteur de la tyrosine kinase, substrat 3A4, toxicité hématologique/hépatique/infection
• Brodalumab (Siliq)
• Dupilumab (Dupixent) : inhibe IL-4 et 13, dermatite atopique
• Guselkumab (Tremfya) : inhibe IL-23

Question 48

Décrit la Thalidomide et les immunostimulateurs?

Answer 48

1) Thalidomide (Thalomid) :
- Indication officielle : myélome multiple
- Mécanisme d’action : immunomodulateur (inhibe TNFa, stimule l’activation des lymphocytes T), anti-inflammatoire, anti-angiogénèse
- E2 : somnolence (prise HS), étourdissements, rash, neuropathie périphérique, neutropénie, augmente événements thromboemboliques, tératogène
* Lénalidomide (Revlimid), Pomalidomide (Pomalyst) : par des programmes de distribution contrôlée

2) Immunostimulateurs :
- Augmentent la réponse immunitaire lors d’immunodéficience (ex : cancers, infections chroniques)
- Filgrastim (Neupogen) et Pegfilgrastim (Neulasta) : augmentent le taux de neutrophiles
- Bacillus Calmette-Guérin (BCG) : indiqué dans le carcinome de la vessie, active les macrophages afin de les rendre + efficaces à détruire les cellules étrangères, E2 (sx grippaux, nausées, diarrhées, hémature, pollakiurie, dysurie, anémie, leucopénie, infection généralisée

Question 49

Décrit les immunoglobulines, les vaccins et les cytokines recombinantes?

Answer 49

• Immunité acquise/adaptative (spécifique :
• Active : naturelle (infection), artificielle (vaccination)
• Passive : naturelle (transfert d’anticorps par la mère), artificielle (Ig)

1) Immunoglobulines :
- Indication : immunodéficience, CI à la vaccination, infection active qui pourrait en bénéficier
- Mécanisme d’action : immunisation passive artificielle via l’administration d’anticorps (provenant du plasma humain)
- Ig non-spécifiques et spécifiques
- E2 : fièvre, douleur au site d’injection, rare (myalgies, léthargie, choc anaphylactique)
- Risque de transmission d’infection

2) Vaccins :
- Mécanisme d’action : produit biologique fabriqué à partir de bactéries ou virus complets/de leur constituants (protéines, polysaccharides)/produits (toxines)/ARNm, dont on enlève la capacité de produire la maladie, mais encore capable de déclencher une réponse immunitaire
- Contre-indications : vaccins inactivés (maladies aiguës modérées ou sévères, réaction allergique anaphylactique), vaccins vivants (idem que inactivés, grossesse, immunosupprimé (cancers, prise immunosuppresseurs, VIH, SIDA))
- E2 : fièvre, douleur au site d’injection, réaction allergique, rare (mylagies, léthargie, choc anaphylactique)

3) Cytokines recombinantes :
- Interféron alpha : alpha 2b (Intron A), Peginterferon alpha2a (Pegasys), Peginterferon alpha2b (Pegetron)
- Interféron bêta : bêta1a (Avonex, Rebif), bêta1b (Betaseron, Extavia), Peginterferon bêta1a (Plegridy)
- Mécanisme d’action : propriétés antivirales (empêchent réplication virale dans les cellules infectées), antiprolifératives (suppriment prolifération cellulaire), immunomodulatrices (augmentent phagocytose et cytotoxicité)
- E2 : syndrome grippal, réaction au site, myélosuppression, hépatotoxicité (bêta), alopécie