Levern Flashcards
Beskriv bilirubin metabolismen?
I leverns mikrosomer konjugeras bilirubin med hjälp
av glukuronyltransferas till glukuronsyra. Det
blir då vattenlösligt och kan utsöndras i gallan.
Vid gallstas kan dekonjugering ske, vilket delvis
kan förklara att man vid extrahepatiskt gallvägshinder
kan se att även okonjugerat bilirubin ökat i blodet.
Vid långvarig stegring av konjugerat bilirubin
kommer allt mer bilirubin att bindas kovalent till
umalbumin, vilket medför att detta albumin-bilirubin
får en halveringstid i plasma som motsvarar
serumalbumin, dvs cirka 20 dagar. Den praktiska
innebörden av detta är att det kan ta avsevärd tid
innan serumbilirubin normaliseras efter exempelvis
avlägsnande av en koledokussten. Länge
kvardröjande hyperbilirubinemi behöver med
andra ord inte föranleda oro, om bara serumenzymerna
sjunker på förväntat sätt.
Konjugering (glukuronisering) av bilirubin möjliggörs ff a genom leverenzymet bilirubin–uridindifosfatglukuronyltransferas 1 (b-UGT1). Transkription av genen som uttrycker b-UGT1, UGT1A1 - belägen på kromosom 2, nedregleras av testosteron, vilket förklarar varför män har högre bilirubinnivåer i serum (S-bilirubin) än kvinnor i genomsnitt. Detta är sannolikt också orsaken till varför GS är överrepresenterat bland män.
Bilirubinnivåerna påverkas även av många andra faktorer; efter något dygns fasta ses en stegring av S-Bilirubin (upp till 2-3 ggr högre än föregående värde), likaså kan t ex fysisk ansträngning, stress, infektion och menstruation leda till ökat S-Bilirubin, ibland även något över normalintervallet. Andra faktorer tycks kunna sänka S-Bilirubin kortvarigt, bl a koffeinintag.
Vad är Gilberts syndrom?
Gilberts syndrom (icterus juvenilis intermittens), som karakteriseras av en ofta intermittent, okonjugerad hyperbilirubinemi, som regel inte överstigande 50 pmol/1. Högre värden kan ses i anslutning till trauma, exempelvis kirurgiska ingrepp. Populationsstudier gör gällande att ca 5-10 % av den svenska befolkningen torde ha GS. Den vanligaste identifierbara rubbningen (föreligger hos majoriteten) är en addition av två baser på promotorregionen av UGT1A1 (se ovan). Detta leder till att endast 30 % av normalnivån av b-UGT1 uttrycks, vilket i sin tur leder till en minskad bilirubinkonjugering. Emellertid räcker inte denna genetiska variant för utveckling av GS, utan en eller flera andra hittills okända faktorer måste också föreligga för att den okonjugerade hyperbilirubinemin ska uppstå. Denna UGT1A1-variant nedärvs autosomalt recessivt. Ikterus debuterar/noteras ofta första gången vid 15-30 års ålder vid GS.
Du misstänker Gilberts syndrom, hur vill du utreda?
Standardutredning
Anamnes och status kan ge tydlig indikation om GS. En asymtomatisk person utan statusfynd med accidentellt upptäckt, isolerat, lätt förhöjt S-Bilirubin talar för GS. Likaså en ung ikterisk person utan andra besvär eller statusfynd med isolerad hyperbilirubinemi. I synnerhet vid den autosomalt dominanta formen förekommer ofta andra fall av GS i familjen.
Upprepade S-Bilirubin (totalt) är vanligen (lätt) förhöjda. Eftersom bilirubin fluktuerar fysiologiskt har dock en mindre andel personer med GS tidvis normalt S-Bilirubin. Något exakt gränsvärde, vare sig nedåt eller uppåt, är inte definierat för GS, bl a beroende på att normalfördelningskurvan för bilirubin är förskjuten och att analysmetoderna varierar. De flesta svenska laboratorier anger emellertid normalt S-Bilirubin till < ca 25 µmol/L. Flertalet personer med GS har oftast S-Bilirubin < 40 µmol/L, få har S-Bilirubin > 80 µmol/L under längre tider och endast undantagsvis ses värden > 150 µmol/L.
S-bil (konjugerat) är < 30 % av totalt S-Bilirubin vid GS.
Hb och B-retikulocyter påverkas ej av GS.
Övriga rutinblodprover avseende leverfunktion; ASAT, ALAT, ALP, (γ-GT och albumin) påverkas ej av GS.
Vilka tillstånd kan ge isolerad hyperbilirubinemi ?
- Gilberts syndrom
- hemolys
- läkemedel
- Crigler-Najjars syndrom typ II
- Dubin-Johnsons (DJS) och Rotors syndrom (RS)
Vad är Crigler-Najjars syndrom typ II?
Crigler-Najjars syndrom typ II (CNII, även kallat Arias syndrom) Mycket sällsynt, ärftlig sjukdom där en eller flera exonmutationer i UGT1A1 (samma gen som är påverkad vid GS) föreligger. Resultatet är en betydligt lägre enzymaktivitet och sämre bilirubinkonjugerings förmåga än vid GS. Följaktligen ses också högre S-Bilirubin vid CNII - oftast ca 100-350 µmol/L. Flertalet patienter med CNII blir ikteriska redan i barnaåren och debuterar således före GS. En del upptäcks dock senare. Prognosen vid CNII är i allmänhet lika god som för GS, men eftersom det finns en liten risk för adult kernikterus med neurologiska sequele vid CNII är genotypning av UGT1A1 motiverat i oklara fall.
Vad är Dubin-Johnsons (DJS) och Rotors syndrom (RS)?
Bägge sjukdomarna är generellt mycket sällsynta, men DJS är i vissa judiska grupper inte så ovanlig. Båda ärvs autosomalt recessivt, går med en isolerad hyperbilirubinemi i ungefärligen samma nivå som GS och debuterar oftast i tonåren (DJS) eller därföre (RS). Sannolikt är tillstånden i sig själva asymtomatiska. Till skillnad från vid GS ses vid DJS och RS en huvudsakligen konjugerad hyperbilirubinemi - S-Bilirubin (konjugerat) > 50 %. Graviditet och p-piller kan utlösa ikteriska skov vid DJS och RS.
Dubin-Johnsons syndrom är en sällsynt medfödd
rubbning med isolerad stegring av konjugerat bilirubin
och intermittenta buksmärtor som liknar
gallstenssmärtor. Diagnostiseras genom leverbiopsi, som påvisar ett karakteristiskt pigment i levercellerna.
Vilka tillstånd kan ge Intra hepatisk kolestas ikterus och vad innebär det?
Graden av ikterus icke “proportionell” mot ovannämnda tecken på levercellskada. Skadan drabbar framförallt utsöndringen till gallcanaliculi. Alkalisk fosfatasstegring
mera framträdande.
Läkemedelsinducerad leverskada Graviditetsikterus Alkoholinducerad leverskada Kolestatisk hepatit (framförallt hepatit A) Primär biliär cirros Tumörinfiltration Popstoperativ ikterus Ikterus vid svåra infektioner, total parenteral nutrition, lymfom, efter traumatisk chock, m fl
Vilka tillstånd kan ge Hepatocellulär ikterus och vad innebär det?
Graden av ikterus “proportionell” mot laborativa tecken pä akut (aminotransferasstegring) eller kronisk (koagulationsfaktorbrist) levercellskada. På grund av leverns stora reservkapacitet för bilirubinutsöndring
uppträder ikterus först vid betydande levercellskada, vilket i akuta fall avspeglas i uttalad aminotransferasstegring.
Akut hepatit (viral, toxisk, läkemedel)
Kronisk hepatit
Cirros
Cirkulationsrubbning
Vilka tillstånd kan ge Extrahepatisk kolestas ikterus och vad innebär det?
Mekaniskt hinder i intrahepatiska gallgångarna
Tumör
Primär skleroserande kolangit
Mekaniskt hinder i extrahepatiska gallgångarna Kongenitala anomalier (gallgångsatresi, koledokuscysta) Hinder inom gallgångarna (koledokussten, karcinom, postoperativa strikturer, primär skleroserande kolangit) Förändring i vävnad kring distala delen av gallgången (karcinom i pankreashuvudet, periampullär cancer, kronisk pankreatit)
Vad är viktigt att fråga efter i anamnesen vid ikterus utredning?
- läkemedelsförbrukning och konsumtion av hälsopreparat - blodtransfusioner - tidigare maligniteter - tidigare gallsten op/problem - drogmissbruk - alkohol - buksmärta? ljus avföring? mörk urin? klåda?f eber toppar / frysningar? viktminskning?
Vad är viktigt att notera i status är du undersöker en patient med ikterus?
• Yttre tecken på kronisk leversjukdom.
• Palpabel lever (stor vid alkoholleverskada, akut
hepatit, tumörer och kronisk kolestatisk leversjukdom,
liten vid svår akut hepatit och avancerad
cirros, öm vid akut hepatit, akut staslever
och ibland malignitet).
• Palpabel gallblåsa (gallblåsecancer eller pankreascancer-
Courvoisiers tecken).
• Palpabel mjälte (kronisk leversjukdom, lymfom).
• Förstorade lymfkörtlar (lymfom, cancer m m)
• Påvisbar tumör annorstädes (glöm inte att leta
över hudkostymen efter malignt melanom).
Din patient har isolerad bilirubinstegring, hur vill du fortsätta utredningen?
Andel okonjugerat bilirubin
Vid > 5 0 % okonjugerat bilirubin:
Hb + retikulocyträkning: hemolys?
Om ej hemolys: Gilberts syndrom
Vid > 5 0 % konjugerat bilirubin:
Dubin-Johnsons syndrom? Biopsi
Din patient har övervägande ALAT och ASAT stegring medans ALP och GT är lätt förhöjda. Vilken typ av ikterus talar det för och hur vill du fortsätta din utredning?
Tyder på hepatocellulär ikterus
Anamnes (läkemedel, hälsopreparat, smittoexposition etc) Virusserologi (hepatit A, B, C, EB, CMV) ANA, SMA Elfores (Ig, ceruloplasmin) Ultraljud (Budd-Chiaris syndrom?) Biopsi
Din patient har iketrus med höga ALP och GT nivåer, vilken typ av ikterus rör det sig troligen om och hur går du vidare i utredningen?
Anamnes (läkemedel, hälsopreparat, smittoexposition + smärtor, viktnedgång?) Virusserologi (HAV, EB, CMV) AMA Ultraljud (Vida gallvägar? Tumör?) ERCP/MRCP Eventuell datortomografi
Din patient har svår klåda relaterat till sin ikterus, vad beror det på och hur behandlar du?
Beror på gallsalter i blodet
- Gallsyrabindare
- opiatantagonister
Levern är palpabel, detta behöver inte alltid betyda att den är förstorad, vfr?
Palpabel lever innebär inte alltid att levern är
förstorad. Inte sällan föreligger en Riedellob, vilket
innebär att den högra loben skjuter ned som
en tunga lateralt. Avplanat diafragmavalv vid
emfysem pressar ned leverkanten under arcus
