Kapitel 9 - continious Processing Flashcards
Welche Vorteile bietet continious Processing?
- Stationärer Betrieb → kein manuelles Handeln, höhere Sicherheit, gesteigerte Effizienz
- Kleines Equipment → Flexibilität, weniger Inventar, geringere Kapitalkosten
- On-line Monitoring → gelichbleibende Produktqualität
- Hohe volumetrische Produktivität, Stromfadenförmger Prozessablauf, Niedrige Zykluszahlen,
Reduzierte Kosten
Was sind Design-Ziele von kontinuierlicher Produktion?
- generelle
- Qualität
- kosten
- Schnelligkeit
- Flexibilität
Was sind generelle Ziele in der kontinuierlichen Produktion?
- Universelle Plattform für die Herstellung jeder Klasse von therapeutischen Proteinen
- Geschlossener Systembetrieb, Parallelproduktion verschiedener Arzneimittel (gray space)
- Hohe volumetrische Produktivität durch kontinuierlichen Betrieb und Prozessintensivierung
- Weniger Handbetrieb und subjektive Entscheidungen durch hohe Automatisierung
- Integrierter Betrieb im Gegensatz zu nicht zusammenhängenden Einheiten, die nach jedem Schritt eine Zwischenspeicherung erfordern (Minimierung der Haltezeiten)
Was sind qualitäts Ziele in der kontinuierlichen Produktion?
- Hohe und gleichbleibende Produktqualität durch Betrieb im optimalen stationären Zustand - Geringe Verunreinigungen im Bioreaktor aufgrund hoher Zelllebensfähigkeit - Verbesserte Produktqualität durch Minimierung von Verweilzeiten und Eliminierung
mehrerer nicht-werthaltiger Halteschritte (z. B. instabile Enzyme) - Kompatibilität mit QbD- und PAT-Methoden - Weniger Zwischentests und Stabilitätsstudien durch Eliminierung von Halteschritten - Minimiertes Keimbelastungsrisiko durch geschlossenen Systembetrieb
Was sind Kosten Ziele in der kontinuierlichen Produktion?
- Niedrigere Kapitalkosten durch signifikante Reduktion des Anlagenfußabdrucks (kleine
Bioreaktoren, Entfernung von Zwischenhaltetanks, usw.) - Niedriges Puffervolumen und Chromatographieharz durch kontinuierliche Fangtechnologie
Was sind schneligkeits Ziele in der kontinuierlichen Produktion?
- Schnelle Entwicklung und Transfer durch die Erhaltung der gleichen scale in Late Stage
Development, Klnischer Produktion und Fertigung - Rationalisierung der Prozessentwicklung durch Eliminierung nicht-wertschöpfender
Prozessentwicklungs-Phasen (z. B. scale up, Optimierung von Zwischenhaltestufen,
Zwischenstabilitätsstudien) - Beschleunigter Technologietransfer, Schulung und Validierung durch Standardisierung des
Betriebverfahrens
Was sind flexibiltäts Ziele in der kontinuierlichen Produktion?
- durch deutlich kleinere Gerätegrößen
- Kompatibilität mit Einwegtechnik → Disposable technology
- Schnelle Kapazitätserhöhung / -abnahme durch ‘’ numbering up ‘’ (Addition parallel
geschalteter Produktionseinheiten) - Niedrige Taktzeiten und vereinfachte Logistik - Vereinfachte Übertragung auf neue Anlage durch Modularität, Standardisierung und
geringen Platzbedarf
Was sind kontinuierliche Fest flüssig trenn Aperaruren?
Tellerzentrifuge
Wie wird kontinuierliche zelllyse erreicht?
- Sonication (Ultraschallbehandlung):
o Kontinuierlicher Fluss durch die Ultraschallanlage o Mehre Kammern können gleichzeitig betreiben werden - Hochdruckhomogenisator:
o Fluidbeschleunigung, Dekompression, Flüssigkeitsscherung o Mehrstufige Aufstellung möglich - Kugelmühle - Chemische Lyse in Reaktoren durch:
o Detergenzien, Lösungsmittel, Osmotischer Schock
Welche kontinuierliche Filter gibt es?
- kontinuierliche membranfilter
- kontinuierliche tiefenfilter
- diafiltration
- kontinuierliche Trommel Vakuum filter
Wie funktionieren kontinuierliche tiefenfilter?
- Kombination parallel und aufeinanderfolgend geschalteter Filter
→ noch besser: je zwei hintereinander
wenn einer Durchbricht (Trübungsmessung) umschalten auf den anderen
Wie funktionieren kontinuierliche membranfilter?
- SPTFF (single-pass continuous filtration):
o Das Produkt muss die gewünschte Konzentration mit einem einzigen Durchgang
durch die Membraneinheit erreichen. Dies kann mit einer Kaskade von Filtern
erreicht werden. - single-pass TFF + Rückführung
o Die Rezirkulation verlängert die Verweilzeit, kann jedoch die Größe der Filterfläche
reduzieren und die Notwendigkeit von Kaskaden unterbinden. - multistage sequential setup
o ermöglicht auch eine kontinuierliche Filtration. Mehrere Membranen können einzeln
gesteuert werden und Flussmittel und / oder Druckverlust entsprechend der
Konzentration (Viskosität) eingestellt werden. Obwohl das Design flexibel ist, sind die
Investitionen für dieses System höher als für SPTFF
Wie funktioniert diafiltration?
- Pufferaustausch Diafiltration - Gegenstrom (unten):
- Kaskade von Membranmodulen, die mit Gegenstromkontaktierung angeordnet
- Feed kontinuierlich in das Endmodul in der Kaskade gepumpt, wobei das Retentat von jeder
Stufe in die vorhergehende Stufe in der Kaskade zurückgeführt wird - Der Diafiltrationspuffer wird der ersten Stufe zugesetzt, wobei das diafiltrierte Produkt in
dem ersten Retentat entfernt wird
Wie funktionieren kontinuierliche Trommel Vakuum Filter? Vor und Nachteile?
- Walze: Vakuum in Mitte saugt Medium
an, Filterkuchen bildet sich, kann ausgewaschen werden, trocknet und wird kontinuierlich abgeschabt - frischer Filter steht zur Verfügung
+ kontinuierliche Filtration großer
Volumina + durch Abtragung des Filterkuchens →
kein hoher Filterwiderstand
Wie funktioniert kontinuierliche chromatographie(PCCC)?
PCCC
- Zu Beginn wird die Zulauflösung auf die Kolonne 1 aufgegeben
- der Durchfluss geht in den Waste, bis ein Produktdurchbruch erfolgt (Schritt 1)
- nun wird der Durchfluss von Säule 1 zu Säule 2 geleitet, um das ungebundene Produkt aus
Säule 1 zu erfassen (Schritt 2) - Sobald die Säule 1 vollständig beladen ist, wird auf Säule 2 geladen, während Säule 1
gewaschen, eluiert, regeneriert und reequilibriert wird für nächsten Zyklus (Schritte 3 und 4)
Was ist der Nachteil von kontinuierlicher chromatographie (PCCC)?
- diese Systeme können kontinuierlich Auftrennen doch ist der Gesamtprozess periodisch und
stellt keinen wahren stationären Betrieb dar - die Konzentration des eluierten Produkts variiert zyklisch während des gesamten Verfahrens - zu Beginn hochwertig → gegen Ende stark verdünnter Strom bei Produkelution → Kann für die
Implementierung der Online-Prozesssteuerung problematisch sein → Herausforderungen für
nachfolgende Verarbeitungsvorgänge - sehr breite Verteilung der Verweilzeit auf das gebundene Produkt → Proteindenaturierung und /
oder Aggregation → kann Produktqualität negativ beeinflussen
Wie funktioniert ringchromatographie?
Ringflusschromatographie
- kontinuierliche Reinigung unter Verwendung einer rotierenden
Säule - Der Feed wird an einer festen Stelle im Ringraum zwischen zwei
rotierenden konzentrischen Zylindern zugeführt - Das Produkt wird an der Unterseite zurückgewonnen
Radialflusschromatographie
Wie funktioniert simulated Moving bed (SMB)?
- kontinuierlicher Betrieb für die Trennung von binären
Mischungen durch Differenzchromatographie - mehrere gepackte Säulen mit periodischem Schalten
des Feeds, der mobilen Phase und der
Wiederherstellungsports → Gegenstrom wird simuliert
(aber ohne Bewegung der festen Phase) - z.B. Entfernung von Produktvarianten oder
Oligomeren
Was ist die virusfreiheit?
- Virusfreiheit ist kritische Komponente der nachgeschalteten Verarbeitung für injizierbare
Produkte - derzeitige Regulierungsrichtlinien: mindestens zwei orthogonale Schritte, die jeweils
mindestens 4 Logs der Virusentfernung, dh einen Log-Reduction-Wert oder LRV von
mindestens 4, liefern - derzeit im Batch-Prozess → Möglichkeit der kontinuierlichen Virus Entfernung:
Rohrbündelreaktor mit UV-Bestrahlung
