H18: Niet-Mendeliaanse mechanismen Flashcards
Komt een dominant allel altijd tot uiting in het fenotype?
Neen, er zijn nog bepalende factoren die ervoor zorgen of het al dan niet tot uiting komt en in welke mate.
>Penetrantie en expressiviteit
Wat is penetrantie?
De probabiliteit dat een mutant genotype in het fenotype tot uiting komt.
Wordt uitgedrukt in een percentage
Vb: witte haarlok: al dan niet aanwezig > verminderde penetrantie
Geef een voorbeeld van een ziekte met een verminderde penetrantie
De penetrantie van hemochromatose (ijzerstapelingsziekte) is bij homozygoten slechts 1%.
Geef een voorbeeld van een ziekte met een volledige penetrantie
De penetrantie van de ziekte van huntington is volledig. Bij het afwijkende genotype leit het altijd tot de ziekte.
Wat is expressiviteit?
De intensiteit van het fenotype bij personen met hetzelfde genotype
Vb: witte haarlok: hoe groot is de lok?
Geef een voorbeeld van een ziekte met een variabele expressiviteit
Groot verschil in longfunctie tussen mucoviscidose-patiënten onderling, ondanks hetzelfde genotype mm (mutante CFTR-allel)
Wat is epigenetica?
De studie van alle factoren die de genexpressie beïnvloeden, zonder dat er wijziging is in de DNA-sequentie
Wat is het epigenoom?
Een extra laag instructies in het erfelijk materiaal die losstaat van de DNA-code zelf (genoom).
Geef 3 epigenetische factoren.
X-IST
Parentale imprints
Externe imprints
Geef wat synoniemen voor X-IST.
X-inactivatie
Wet van Lyon
Lyonisatie
Wat is het XIST?
Een RNA transcript, niet-coderend RNA-molecule die één X-chromosoom bij de vrouwen volledig bedekt.
X-inactive specific transcript
Wat gebeurt er met het geïnactiveerd X-chromosoom?
Het wordt gemethyleerd: aan alle cytosine-basen wordt een methylgroepje (CH3) gekleefd. Dit maakt transcriptie onmogelijk.
Door deze processen krimpt het ineen tot een klompje chromatine > °Barr-lichaampje
Barr: Klompje chromatine waarin zich een inactief X-chromosoom bevindt.
Hoe wordt de keuze gemaakt voor het ene of het andere X-chromosoom?
Willekeurig.
Ongeveer gelijk verdeeld.
Waarom bestaat lyonisatie?
Twee X-chromosomen in één cel zouden leiden tot overmatige genexpressie
Verliest een vrouw haar diploïd voordeel niet als er één X-chromosoom geïnactiveerd wordt?
Neen, de twee X-chromosomen komen in ongeveer gelijke verdeling voor in het lichaam, alleen niet in dezelfde cel.
Wat is parentale imprinting?
Het aan-of uitgeschakeld zijn van een gen wordt bepaald door de ouder van wie het allel werd overgeërfd
Paternale en maternale imprinting.
Wat is paternale imprint?
Genen die door de vader zijn geïnactiveerd maar door de moeder actief worden gehouden
Wat is maternale imprint?
Genen die door de moeder zijn geïnactiveerd maar door de vader actief worden gehouden.
Hoe gebeuren de geslachtsspecifieke imprints?
Niet willekeurig.
Wanneer wijzigt een parentale imprint?
In de kiembaancellen > nieuw maternaal of paternaal patroon geplaatst afh. van moeder of vader > In zaadcellen hebben alle genen een paternale imprint, in eicellen een maternale imprint.
Wat is het moleculair mechanisme achter imprinting?
Methylering
Welke conflicthypothese bestaat er rond imprinting?
In het embryo vindt er een conflict plaats tussen het belang van beide ouders. Paternale genen bevorderen groei van kind en placenta om “sterk nageslacht” te krijgen. Maternale genen remmen dat af om de overleving van de moeder voorop te stellen.
Wat zijn externe imprints?
Imprints die het gevolg zijn van omgevingsfactoren. Ze zijn reversibel, overerfbaar en niet gebonden aan het geslacht van de ouder.
Wat is het verband tussen maternale zwaarlijvigheid & imprinting?
Obesitas voegt imprints toe aan DNA > doorgegeven aan nageslacht > tijdens embryogenese: verstoring normale genexpressie > sommige weefsels minder goed differentiëren > °programmatiefouten levenslang invloed op weefselfunctie kind > °obesitas & chronische aandoeningen
Wat is epigenetische therapie?
Therapie waarbij geclaimd wordt dat voeding of manuele therapie concrete wijzigingen in genexpressie kunnen maken.
Voorlopig is dit nog niet bewezen.
Wat is co-dominantie? Wat is een voorbeeld?
Wanneer meerdere allelen dominant zijn over één recessief allel.
Voorbeeld: ABO-bloedgroepen
Leg de co-dominantie bij ABO-bloedgroepen uit.
3 allelen: A, B en O
A en B zijn codominant. O is recessief
Allelen A en B coderen voor enzymen die de H-antigenen van RBC afwerken tot A&B-antigenen.
Allel A > ° antigen A
Allel B > ° antigen B
Allel O is mutant en codeert door een frameshift-mutatie voor een niet-functioneel eiwit > geen afgewerkte antigenen, blijven H-antigenen
Welke 6 genotypes & 4 fenotypes zijn mogelijk bij de bloedgroepen?
Antigen A = AA of AO
Antigen B = BB of BO
Antigen A & B = AB
Antigen H = OO
Welke soort overerving is er bij antigeen D?
Klassieke Mendeliaanse overerving: autosomaal recessief.
DD en Dd > fenotype positief vb. A+
dd > fenotype negatief vb A-
Wat is epistase? Geef een voorbeeld.
De expressie van een gen onderdrukt de expressie van een gen op een andere locus.
Het onderdrukte gen noemen we hypostatisch.
Het onderdrukkende gen noemen we epistatisch.
Voorbeeld: Bombay bloedgroep
Wat is de Bombay bloedgroep?
Een 5de bloedgroep naast A, B, AB en O.
Er is een mutatie in beide allelen die coderen voor H-antigen. Er wordt helemaal geen H-antigen aangemaakt.
Bij 0,0004% van de bevolking. Zeer zeldzaam.
Functioneel komt het overeen met bloedgroep O.
Enkel transfusies mogelijk met Bombaybloeddonor. H-antigen is lichaamsvreemd!
Wat is intermediaire dominantie?
Wanneer het fenotype een mix is van de verschillende allelen.
Wat is een dynamische mutatie?
Voorbeeld
Ook onstabiele mutatie genoemd.
Als een mutant allel telkens verder muteert, wanneer het wordt doorgegeven.
Het gaat hierbij typisch om triplet repeats in een allel die per generatie in aantal toenemen > te groot aantal herhalingen > °loss of function
vb. Huntington treedt op vanaf 36 herhalingen
Wat is anticipatie? Geef een voorbeeld.
Hoe meer repeats, hoe vroeger het fenotype zichtbaar wordt.
Vb: ziekte van Huntington.
Dit treedt pas op vanaf 40 jaar. Maar indien de patiënt een groter aantal CAG-herhalingen heeft kan dit vroeger zijn.
Wat is mozaïcisme?
Wanneer sommige cellen in het lichaam kleine wijzigingen in hun genoom vertonen.
Welke verschillende types mozaïcisme zijn er?
1.Somatisch mozaïcisme
2. Gonadaal mozaïcisme
3. Placentair mozaïcisme
4. Functioneel mozaïcisme
Wat is somatisch mozaïcisme?
Sommige lichaamscellen hebben een ander genotype.
Enkel merkbaar als het gaat om een groot aantal lichaamscellen.
Wat is gonadaal mozaïcisme?
Sommige kiembaancellen/gameten hebben een ander genotype door spontane mutaties of non-disjunctie.
Enkel merkbaar bij het nageslacht.
Wat is placentair mozaïcisme?
Sommige cellen van de placenta hebben een ander genotype.
Bij 2% van alle placenta’s.
Kan leiden tot placentaire insufficiëntie en groeivertraging.
Wat is functioneel mozaïcisme?
= X-inactivatie die bij elke vrouw aanwezig is. 50% van de cellen kiest het ene X-chromosoom en de andere helft het ander.
Indien dit afwijkt en niet mooi verdeeld is, kan een vrouw mogelijks een fenotype ontwikkelen omdat haar diploïde voordeel vervalt.
Wat zijn mitochondria?
Celorganellen die fungeren als energiecentrales.
Wat is mtDNA? Wat kan je erover zeggen?
Voorbeeld
DNA van mitochondriën.
- Dit DNA ligt buiten de celkern.
- Circulair
- Haploïd
- Er worden tientallen RNA-moleculen uit gesynthetiseerd
- Uitsluitend van de moeder overgeërfd
vb. tRNA
Wat zijn mitochondriale aandoeningen? Hoe zijn ze overerfbaar?
Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in het mtDNA. Vaak spieraandoeningen door verstoorde energieproductie.
Een moeder geeft het door aan al haar kinderen maar enkel haar dochters kunnen het opnieuw doorgeven.
Hoe zal een drie-ouder-baby ontstaan?
Moeder lijdt aan mitochondriale aandoening > gedoneerde eicel combineren met eicel wensmama: DNA uit celkern donorvrouw & vervangen door DNA wensmama > ° eicel met gezonde mitochrondriën + genetisch materiaal wensmama > mitochondriale aandoening wordt niet doorgegeven aan het nageslacht
Leg uit: mitochondriale Eva.
MtDNA kan gebruikt worden om menselijke afstamming te onderzoeken.
Doordat mtDNA niet deelneemt aan crossing-over wordt het niet gerecombineerd. Over meerdere generaties heen wordt het dus quasi onveranderd doorgeven. Slechts over hele lange tijdsperiodes (duizenden jaren) worden kleine, spontane mutaties geaccumuleerd in het mtDNA. Deze kleine mutaties laten toe van de afkomst van migratiestromen geografisch uit te tekenen. Aan de hand van mutatiepatronen in mtDNA kan bv. bepaald worden wanneer een populatie zich heeft opgesplitst. Door zo terug te keren in de tijd leren we hieruit dat elke mens afkomstig is van een ‘oermoeder’, die de bron heeft gevormd van alle menselijke, mitochondriale DNA.
Deze Afrikaanse vrouw, ‘Mitochondriale Eva’, leefde zo’n 200.000 jaar geleden in het Zuid-Oosten van Afrika.
Voor het Y-chromosoom bestaat ook de Y-chromosomale ‘Adam’.
Wat is een novo-mutatie? Hoe ontstaat het?
Een nieuwe mutatie, nieuw mutant allel.
Ontstaat door:
1. Mutatie in kiembaan bij één van de ouders OF
2. Mutatie in een van de vroege celdelingen van het embryo
Hoe komt het dat dominante, lethale allelen bijna altijd door novo-mutatie ontstaan?
Omdat ze dodelijk zijn. Getroffen personen hebben minder kans om zich voort te planten en het zo door te geven.
Lethale allelen verwijderen zichzelf uit de populatie doordat ze zo ongunstig zijn voor het organisme en diens biological fitness.
