H18: Niet-Mendeliaanse mechanismen

Question 1

Komt een dominant allel altijd tot uiting in het fenotype?

Answer 1

Neen, er zijn nog bepalende factoren die ervoor zorgen of het al dan niet tot uiting komt en in welke mate.

>Penetrantie en expressiviteit

Question 2

Wat is penetrantie?

Answer 2

De probabiliteit dat een mutant genotype in het fenotype tot uiting komt.

Wordt uitgedrukt in een percentage

Vb: witte haarlok: al dan niet aanwezig > verminderde penetrantie

Question 3

Geef een voorbeeld van een ziekte met een verminderde penetrantie

Answer 3

De penetrantie van hemochromatose (ijzerstapelingsziekte) is bij homozygoten slechts 1%.

Question 4

Geef een voorbeeld van een ziekte met een volledige penetrantie

Answer 4

De penetrantie van de ziekte van huntington is volledig. Bij het afwijkende genotype leit het altijd tot de ziekte.

Question 5

Wat is expressiviteit?

Answer 5

De intensiteit van het fenotype bij personen met hetzelfde genotype

Vb: witte haarlok: hoe groot is de lok?

Question 6

Geef een voorbeeld van een ziekte met een variabele expressiviteit

Answer 6

Groot verschil in longfunctie tussen mucoviscidose-patiënten onderling, ondanks hetzelfde genotype mm (mutante CFTR-allel)

Question 7

Wat is epigenetica?

Answer 7

De studie van alle factoren die de genexpressie beïnvloeden, zonder dat er wijziging is in de DNA-sequentie

Question 8

Wat is het epigenoom?

Answer 8

Een extra laag instructies in het erfelijk materiaal die losstaat van de DNA-code zelf (genoom).

Question 9

Geef 3 epigenetische factoren.

Answer 9

X-IST
Parentale imprints
Externe imprints

Question 10

Geef wat synoniemen voor X-IST.

Answer 10

X-inactivatie
Wet van Lyon
Lyonisatie

Question 11

Wat is het XIST?

Answer 11

Een RNA transcript, niet-coderend RNA-molecule die één X-chromosoom bij de vrouwen volledig bedekt.

X-inactive specific transcript

Question 12

Wat gebeurt er met het geïnactiveerd X-chromosoom?

Answer 12

Het wordt gemethyleerd: aan alle cytosine-basen wordt een methylgroepje (CH3) gekleefd. Dit maakt transcriptie onmogelijk.

Door deze processen krimpt het ineen tot een klompje chromatine > °Barr-lichaampje

Barr: Klompje chromatine waarin zich een inactief X-chromosoom bevindt.

Question 13

Hoe wordt de keuze gemaakt voor het ene of het andere X-chromosoom?

Answer 13

Willekeurig.

Ongeveer gelijk verdeeld.

Question 14

Waarom bestaat lyonisatie?

Answer 14

Twee X-chromosomen in één cel zouden leiden tot overmatige genexpressie

Question 15

Verliest een vrouw haar diploïd voordeel niet als er één X-chromosoom geïnactiveerd wordt?

Answer 15

Neen, de twee X-chromosomen komen in ongeveer gelijke verdeling voor in het lichaam, alleen niet in dezelfde cel.

Question 16

Wat is parentale imprinting?

Answer 16

Het aan-of uitgeschakeld zijn van een gen wordt bepaald door de ouder van wie het allel werd overgeërfd

Paternale en maternale imprinting.

Question 17

Wat is paternale imprint?

Answer 17

Genen die door de vader zijn geïnactiveerd maar door de moeder actief worden gehouden

Question 18

Wat is maternale imprint?

Answer 18

Genen die door de moeder zijn geïnactiveerd maar door de vader actief worden gehouden.

Question 19

Hoe gebeuren de geslachtsspecifieke imprints?

Answer 19

Niet willekeurig.

Question 20

Wanneer wijzigt een parentale imprint?

Answer 20

In de kiembaancellen > nieuw maternaal of paternaal patroon geplaatst afh. van moeder of vader > In zaadcellen hebben alle genen een paternale imprint, in eicellen een maternale imprint.

Question 21

Wat is het moleculair mechanisme achter imprinting?

Answer 21

Methylering

Question 22

Welke conflicthypothese bestaat er rond imprinting?

Answer 22

In het embryo vindt er een conflict plaats tussen het belang van beide ouders. Paternale genen bevorderen groei van kind en placenta om “sterk nageslacht” te krijgen. Maternale genen remmen dat af om de overleving van de moeder voorop te stellen.

Question 23

Wat zijn externe imprints?

Answer 23

Imprints die het gevolg zijn van omgevingsfactoren. Ze zijn reversibel, overerfbaar en niet gebonden aan het geslacht van de ouder.

Question 24

Wat is het verband tussen maternale zwaarlijvigheid & imprinting?

Answer 24

Obesitas voegt imprints toe aan DNA > doorgegeven aan nageslacht > tijdens embryogenese: verstoring normale genexpressie > sommige weefsels minder goed differentiëren > °programmatiefouten levenslang invloed op weefselfunctie kind > °obesitas & chronische aandoeningen

Question 25

Wat is epigenetische therapie?

Answer 25

Therapie waarbij geclaimd wordt dat voeding of manuele therapie concrete wijzigingen in genexpressie kunnen maken.

Voorlopig is dit nog niet bewezen.

Question 26

Wat is co-dominantie? Wat is een voorbeeld?

Answer 26

Wanneer meerdere allelen dominant zijn over één recessief allel.

Voorbeeld: ABO-bloedgroepen

Question 27

Leg de co-dominantie bij ABO-bloedgroepen uit.

Answer 27

3 allelen: A, B en O
A en B zijn codominant. O is recessief

Allelen A en B coderen voor enzymen die de H-antigenen van RBC afwerken tot A&B-antigenen.
Allel A > ° antigen A
Allel B > ° antigen B
Allel O is mutant en codeert door een frameshift-mutatie voor een niet-functioneel eiwit > geen afgewerkte antigenen, blijven H-antigenen

Question 28

Welke 6 genotypes & 4 fenotypes zijn mogelijk bij de bloedgroepen?

Answer 28

Antigen A = AA of AO
Antigen B = BB of BO
Antigen A & B = AB
Antigen H = OO

Question 29

Welke soort overerving is er bij antigeen D?

Answer 29

Klassieke Mendeliaanse overerving: autosomaal recessief.

DD en Dd > fenotype positief vb. A+
dd > fenotype negatief vb A-

Question 30

Wat is epistase? Geef een voorbeeld.

Answer 30

De expressie van een gen onderdrukt de expressie van een gen op een andere locus.

Het onderdrukte gen noemen we hypostatisch.
Het onderdrukkende gen noemen we epistatisch.

Voorbeeld: Bombay bloedgroep

Question 31

Wat is de Bombay bloedgroep?

Answer 31

Een 5de bloedgroep naast A, B, AB en O.

Er is een mutatie in beide allelen die coderen voor H-antigen. Er wordt helemaal geen H-antigen aangemaakt.

Bij 0,0004% van de bevolking. Zeer zeldzaam.

Functioneel komt het overeen met bloedgroep O.

Enkel transfusies mogelijk met Bombaybloeddonor. H-antigen is lichaamsvreemd!

Question 32

Wat is intermediaire dominantie?

Answer 32

Wanneer het fenotype een mix is van de verschillende allelen.

Question 33

Wat is een dynamische mutatie?

Voorbeeld

Answer 33

Ook onstabiele mutatie genoemd.

Als een mutant allel telkens verder muteert, wanneer het wordt doorgegeven.

Het gaat hierbij typisch om triplet repeats in een allel die per generatie in aantal toenemen > te groot aantal herhalingen > °loss of function

vb. Huntington treedt op vanaf 36 herhalingen

Question 34

Wat is anticipatie? Geef een voorbeeld.

Answer 34

Hoe meer repeats, hoe vroeger het fenotype zichtbaar wordt.

Vb: ziekte van Huntington.
Dit treedt pas op vanaf 40 jaar. Maar indien de patiënt een groter aantal CAG-herhalingen heeft kan dit vroeger zijn.

Question 35

Wat is mozaïcisme?

Answer 35

Wanneer sommige cellen in het lichaam kleine wijzigingen in hun genoom vertonen.

Question 36

Welke verschillende types mozaïcisme zijn er?

Answer 36

1.Somatisch mozaïcisme
2. Gonadaal mozaïcisme
3. Placentair mozaïcisme
4. Functioneel mozaïcisme

Question 37

Wat is somatisch mozaïcisme?

Answer 37

Sommige lichaamscellen hebben een ander genotype.
Enkel merkbaar als het gaat om een groot aantal lichaamscellen.

Question 38

Wat is gonadaal mozaïcisme?

Answer 38

Sommige kiembaancellen/gameten hebben een ander genotype door spontane mutaties of non-disjunctie.
Enkel merkbaar bij het nageslacht.

Question 39

Wat is placentair mozaïcisme?

Answer 39

Sommige cellen van de placenta hebben een ander genotype.

Bij 2% van alle placenta’s.
Kan leiden tot placentaire insufficiëntie en groeivertraging.

Question 40

Wat is functioneel mozaïcisme?

Answer 40

= X-inactivatie die bij elke vrouw aanwezig is. 50% van de cellen kiest het ene X-chromosoom en de andere helft het ander.

Indien dit afwijkt en niet mooi verdeeld is, kan een vrouw mogelijks een fenotype ontwikkelen omdat haar diploïde voordeel vervalt.

Question 41

Wat zijn mitochondria?

Answer 41

Celorganellen die fungeren als energiecentrales.

Question 42

Wat is mtDNA? Wat kan je erover zeggen?

Voorbeeld

Answer 42

DNA van mitochondriën.

• Dit DNA ligt buiten de celkern.
• Circulair
• Haploïd
• Er worden tientallen RNA-moleculen uit gesynthetiseerd
• Uitsluitend van de moeder overgeërfd

vb. tRNA

Question 43

Wat zijn mitochondriale aandoeningen? Hoe zijn ze overerfbaar?

Answer 43

Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in het mtDNA. Vaak spieraandoeningen door verstoorde energieproductie.

Een moeder geeft het door aan al haar kinderen maar enkel haar dochters kunnen het opnieuw doorgeven.

Question 44

Hoe zal een drie-ouder-baby ontstaan?

Answer 44

Moeder lijdt aan mitochondriale aandoening > gedoneerde eicel combineren met eicel wensmama: DNA uit celkern donorvrouw & vervangen door DNA wensmama > ° eicel met gezonde mitochrondriën + genetisch materiaal wensmama > mitochondriale aandoening wordt niet doorgegeven aan het nageslacht

Question 45

Leg uit: mitochondriale Eva.

Answer 45

MtDNA kan gebruikt worden om menselijke afstamming te onderzoeken.

Doordat mtDNA niet deelneemt aan crossing-over wordt het niet gerecombineerd. Over meerdere generaties heen wordt het dus quasi onveranderd doorgeven. Slechts over hele lange tijdsperiodes (duizenden jaren) worden kleine, spontane mutaties geaccumuleerd in het mtDNA. Deze kleine mutaties laten toe van de afkomst van migratiestromen geografisch uit te tekenen. Aan de hand van mutatiepatronen in mtDNA kan bv. bepaald worden wanneer een populatie zich heeft opgesplitst. Door zo terug te keren in de tijd leren we hieruit dat elke mens afkomstig is van een ‘oermoeder’, die de bron heeft gevormd van alle menselijke, mitochondriale DNA.

Deze Afrikaanse vrouw, ‘Mitochondriale Eva’, leefde zo’n 200.000 jaar geleden in het Zuid-Oosten van Afrika.

Voor het Y-chromosoom bestaat ook de Y-chromosomale ‘Adam’.

Question 46

Wat is een novo-mutatie? Hoe ontstaat het?

Answer 46

Een nieuwe mutatie, nieuw mutant allel.

Ontstaat door:
1. Mutatie in kiembaan bij één van de ouders OF
2. Mutatie in een van de vroege celdelingen van het embryo

Question 47

Hoe komt het dat dominante, lethale allelen bijna altijd door novo-mutatie ontstaan?

Answer 47

Omdat ze dodelijk zijn. Getroffen personen hebben minder kans om zich voort te planten en het zo door te geven.

Lethale allelen verwijderen zichzelf uit de populatie doordat ze zo ongunstig zijn voor het organisme en diens biological fitness.