Fremstilling af faste, doserede lægemidler

Question 1

Hvilke krav stilles der til lokaler til fremstilling af faste, doserede lægemidler?

Answer 1

• Effektiv ventilation
• Effektiv luftfiltrering
• Passende lufttryk
• Temperatur
• Fugtighed

Question 2

Hvorfor er effektiv ventilation vigtig i lokaler til fremstilling af faste lægemidler?

Answer 2

Der skal være effektiv ventilation for at undgå krydskontaminering. Luften skal inden det kommer ind i lokalet filtreres gennem et filtersystem.

Question 3

Hvornår anvendes HEPA-filter i lokalerne til fremstilling af fastelægemidler?

Answer 3

I lokaler til sterile produktion anvendes HEPA-filtre.
De anvendes også i tilfælde, hvor man har et stort ønske om at begrænse risikoen for krydskontaminering f.eks. i afvejningsrum eller tabletkomprimeringsbokse.

Question 4

Hvorfor er det vigtigt at stille krav til lufttrykket i lokaler til fremstilling af faste lægemidler?

Answer 4

Et overtryk i lokalet vil forhindre støv i at trænge ind fra de omgivende lokaler.
På den anden side vil der være undertryk ved tabletkomprimeringsbokse for at forhindre partikler i at trænge ud af boksen.

Question 5

Hvorfor er det vigtigt at filtrer det luft som kommer ud af produktionslokalerne?

Answer 5

For at undgå at forurene det ydre miljø.

Question 6

Hvordan styres lokalernes temperatur og fugtighed?

Answer 6

Ved luftkonditionering.

Question 7

Ved hvilke lægemiddelformer er det specielt vigtigt at kontrollere luftfugtigheden i fremstillingslokalerne? og hvorfor?

Answer 7

• Tabletgranulater, som afgiver eller optager vand afhængigt af luftfugtigheden. Variationer i luftfugtigheden kan give anledning til komprimeringsproblemer.
• Brusetabletter skal fremstilles i lokaler med lav fugtighed.
• Gelatinekapsler skal fremstilles ved luftfugtighed på 40-50%. Ved for høj fugtighed kan der opstår procestekniske problemer, fordi kapslerne optage fugtighed og bliver derfor klæbende. For lav luftfugtighed kan få kapslerne til at blive skøre.

Question 8

Hvordan burde en produktionsafdeling indrettes?

Answer 8

En produktionsafdeling bør indrettes således, at der er en naturlig passage af råvarer og mellemprodukter gennem lokalerne fra modtagelsen af råvarerne til det færdige produkt kan anbringes på lageret.
Derved undgås i størst mulig udstrækning krydsende transportlinjer, der indebærer risiko for krydskontaminering eller sammenblanding af forskellige produkter.

Question 9

Hvordan skal gulve, vægge og lofter være i lokalerne for at kunne rengøres grundigt og let?

Answer 9

De skal have glatte, hårde og porefri overflader.

Question 10

Hvad afhænger pulverets tendens til støvdannelse af?

Answer 10

Partikelstørrelsen, fugtigheden i pulveret og hastigheden af en luftstrøm over eller gennem pulveret.

Question 11

Hvilken partikelstørrelse giver anledning til støvdannelse?

Answer 11

Partikler under ca. 50 um.

Question 12

Nævn 5 foranstaltninger der kan anvendes til beskyttelse af personalet under lægemiddelfremstilling.

Answer 12

• Udelukkelse af stoffer, som kan have skadelig virkning på personalet.
• Indkapsling af fremstillingsprocesserne.
• Automatisering og fjernbetjening af fremstillingsprocesserne.
• Indretning af effektive ventilationssystemer i produktionslokalerne samt etablering af lokal udsugning ved maskiner og arbejdspladser, hvor støv kan frigøres.
• Personlige beskyttelsesmidler f.eks. specielle dragter, hansker, briller, åndedrætsværn.

Question 13

Hvad indebærer indkapsling af fremstillingsprocessen?

Answer 13

At fremstilling foregår i lukkede og tætsluttede apparaturer.

Question 14

Hvorfor er risikoen for støv- og gaseksplosioner specielt stor ved anvendelse af fluidiseringsapparaturer?

Answer 14

Fordi fluidiseringsluften sørger for en oxygentilførsel, og oxygen er en antændelseskilde med tilstrækkelig antændelsesenergi.

Question 15

Hvordan kan et fluidiseringsapparatur gøres eksplosionssikret?

Answer 15

• Trykaflastningssystemer.
• Påmontering af eksplosionsbeskyttelsesventiler.
• Anvendelse af en inaktiv gas som f.eks. nitrogen.

Question 16

Nævn fordele og ulemper ved at anvende en inaktiv gas (f.eks. nitrogen) i fluidiseringsapparater.

Answer 16

Fordelen er at mindske eksplosionsrisikoen.
Ulempen er at erstatning til en inaktiv gas som nitrogen er meget dyr.

Question 17

Hvorfor bør fremstillingsprocessen tilrettelægges, så der indgår så få procestrin som muligt?

Answer 17

Et stort antal procestrin gør processen dyrere og mere tidskrævende.

Det gør også at produktet skal omlades mange gange, og dette øger risikoen for krydskontaminering.

Det er svært at opnå høj og ensartet kvalitet af produkterne, fordi kvaliteten afhænger af et stort antal procesvariable.

Question 18

Hvorfor er direkte komprimering (uden granulering osv.) den fortrukne metode til at komprimere nogle tabletter?

Answer 18

Metoden er økonomisk fordelagtig, fordi den sparer arbejdstid og energikrævende processer som granulering og tørring.

Question 19

Nævn begrænsningerne ved direkte komprimering.

Answer 19

• Det er udfordrende at opnå en tilfredsstillende blandingstilstand mellem API og hjælpestoffer.
• Risiko for afblanding under håndtering af pulverblanding.
• Det er svært at opnå en tilstrækkelig lav dosisvariation, hvis API’ets fysiske egenskaber afviger meget fra hjælpestoffernes.
• API’et skal have gode flyde- og komprimeringsegenskaber.
• Større støvdannelse.

Question 20

Nævn nogle væsentlige sikkerhedsmæssige problemer ved fremstilling af faste, doserede lægemidler.

Answer 20

• Støv
• Organiske solventer
• Tilskadekommen ved håndtering af maskiner med f.eks. bevægelige dele.
• Støj

Question 21

Hvilke overvejelse skal man have til valg af apparatur til fremstilling af faste, doserede lægemidler?

Answer 21

• Apparaturets materiale: bestandige mod slitage, kemisk forligelig med produktets indholdsstoffer, rustfri materiale.
• Apparaturets pris
• Virksomhedens produktsortiment
• Rengøringsvenlighed
• Apparaturet skal have reproducerbare procesvariable.

Question 22

Hvordan foregår kapselpåfyldning?

Answer 22

De tomme kapsler føres ind i maskinen fra en tragt, og kapslernes over- og underdele adskilles automatisk. Dosering sker i underdelen, og derefter samles kapslerne igen af maskinen.

Question 23

Nævn de to principper til påfyldning af kapsler.

Answer 23

Det ene princip indebærer, at kapselindholdet flyder direkte ned i den tomme kapselunderdel fra en tragt.

Det andet princip indebærer, at pulveret presses let, så det danner en sammenhængende prop, som derefter fyldes i kapslen.

Question 24

For at minimere porblemer ved opskalering, hvor meget vil man øge batchstørrelse?

Answer 24

Normalt højest øge batchstørrelsen med en faktor 10

Question 25

Hvad bør man tænke på ved opskalering af apparatur med en produktbeholder fx blande-, granulerings- og overtrækningsprocesser?

Answer 25

Apparatet bør være geometrisk ens, dog er det ikke altid praktisk muligt, men bør i det mindste anvende samme type apparatur for at sikre procesbetingelserne er så ensartede som muligt

Question 26

Hvilken beregning baseres intensivblandere ofte på?

Answer 26

Blandevingens periferihastighed Vp=2piNR
Der kan også anvendes froudetallet som er udtryk for forholdet mellem centrifugalkraften og tyngdekraften Fr=2RN^2/g
se s. 187-8 i LMT

Question 27

Hvad er en tabletmaskinesimulator?

Answer 27

Det er en tabletmaskine med kun ét stempel, hvor stempelbevægelsen kan programmeres, så den efterligner stempelbevægelsen i en hvilken som helst tabletmaskine.

Maskinen anvendes når der skal afprøves nye tabletforskrifter af.