F13: Pulmonary delivery and spray-drying

Question 1

Er biologiske lægemidler velegnede til
pulmonal administrering?

Answer 1

Ja.

Question 2

Nævn fordele ved pulmonal administrationsve
- lokal virkning og systemisk virkning:

Answer 2

Lokal virkning:
* Høj koncentration af
lægemiddelstof ved virkningssted ved lokal behandling.
* Derfor lavere doseringer end ved
systemisk administration.
* Mindskede systemiske bivirkninger
* Ingen GI/lever first-pass-metabolisme
Systemisk virkning:
*Ikke-invasiv
* Stort overfladeareal og tynd barriere (~100 m2, < 1 µm)
* Høj grad af blod gennemstrømning (sink
conditions)
* Mere reproducerbar absorptionskinetik end GI (ingen fødeindflydelse og
individmetabolismeforskelle)
* Bedre stabilitet end mave-tarmkanal for en række lægemidler (biologiske lægemidler).

Question 3

Hvorfor udviser biologiske lægemidler dårlig permering over biologisk barriere?

Answer 3

• Hydrofile – lav LogP
• Høj grad af ionisering – ringe fordeling i cellemembraner
• Stor molekylestørrelse – hindrer paracellulær permering

Question 4

Hvorfor er biologiske lægemidler ustabile generelt?

Answer 4

Fysiske faktorer:
* Denaturering
* Adsorption
* Aggregering
* Præcipitering
Pga. f.eks. varme, grænsefladeinteraktioner

Kemisk
* Hydrolyse
* Oxidation
* Enzymatisk nedbrydning
Pga. f.eks. pH, ionstyrke, surfaktanter, organiske opløsningsmidler.

Ustabilitet særlig i væskefase.

Question 5

Hvordan skal partiklerne være i et pulmonal administreret lægemiddel?

Answer 5

• Formuleres som aerosoler (to-fase system
  med partikler eller dråber, dispergeret i
  luft/gas, partikler som regel mindre end 50
  um).
• Partiklens aerodynamiske diameter er
  bestemmende for hvor i luftvejene den
  deponeres, optimal diameter er 1-5 um,
  deponeres i alveoli.
• Støre partikler fanges i de øvre luftveje,
  mindre partikler udåndes igen.

Question 6

Hvad er en “aerodynamisk diameter”?

Answer 6

En ”areodynamisk diameter ”, da er en
ækvivalent diameter, ligesom f.eks.
volumendiameteren (dvol)
Den aerodynamiske diameter, da, er diameteren af en teoretisk kugleformet partikel med massefylden 1g/cm3, der sedimenterer
med samme hastighed som den partikel vi
undersøger.

Question 7

Partikler med forskellig fysisk størrelse kan godt have samme aerodynamiske
diameter (hvis deres densitet er forskellig)?

Answer 7

Sandt.

Question 8

Fordeling i lungen følger 3 mekanismer afhængigt at partikelstørrelsen, hvilke?

Answer 8

• Over 5 µm: direkte kontakt (”impact”)
• 1-5µm: sedimentation
• Under 0.5µm: Brown’sk diffusion

Question 9

Hvad afhænger effektiv pulmonal administration afhænger af?

Answer 9

• Formuleringen (særligt partikel/dråbestørrelse)
• Inhalationsudstyr (forstøvere; PMDI, DPI, nebulisatorer)
• Patienten (åndedrætsmønstre)
• Compliance

Question 10

Nævn fordele og ulemper ved spraytørring-

Answer 10

Fordele ved spraytørring
* Stort overfladeareal – hurtig fordampning
* Muliggør fremstilling af amorfe produkter
* Kort procestid
* Muliggør kontinuerlig proces
* Delvis egnet for varmelabile produkter
* Kontrol af partikelstørrelse

Ulempe: Stort udstyr med lav energieffektivitet

Question 11

Hvornår er det en fordel af bruge frysetørring?

Answer 11

• Produktet har højere stabilitet og er nemmere at håndtere end et flydende produkt.
• Skånsom fjernelse af vand under tørreproces = stabilitet under fremstilling
• Lukkede beholdere - egnet til sterile produkter
• Kontrol af dosis
• Hurtig opløsningshastighed

Question 12

Nævn procestrinene ved frysetørring i rigtig rækkefølge.

Answer 12

(Sterilisering og fyldning)
* Frysning
* Primærtørring: Fjerne opløsningsmiddel ved sublimering af iskrystalle
* Sekundærtørring: Relevant for amorfe systemer
(Fjernelse af is & rengøring)