Eksamenssæt

Question 1

Beskriv kort hvorfor magnesiumstearat tilsættes tabletter og pulverfyldte kapsler.

Answer 1

Magnesiumstearat er et ofte anvendt antiadhæsionsmiddel/antifriktionsmiddel og tilføjes for at reducere friktionen mellem pulver og metalliske dele under fremstillingsprocessen.
Dette inkluderer både kompaktering med tabletmaskinen og fyldning af pulverblandinger i kapsler i kapselpåfyldningsmaskiner.

Question 2

Beskriv kort grunden til en problematiske udløsningsprofil ved brug af stor mængder MgSt.

Answer 2

MgSt er et hydrofobisk hjælpestof, som leder til hæmning af vands indtrængning i vandige miljøer.
Når kapslen kommer i kontakt med vand bliver indholdet af kapslen langsommere befugtet når der er højere koncentrationer af MgSt og den henfalder derfor ikke hurtigt nok.

Question 3

Anfør to mulige formuleringsstrategier der kan afhjælpe problemerne med hensyn til langsom udløsningshastighed pga. MgSt

Answer 3

• Reducer mængden af MgSt i formuleringen.
• Tilføj en surfaktant (befugtningsmiddel) eller sprængmiddel.

Question 4

Nævn forskellene mellem en ekscenter tabletmaskine og en rotations tabletmaskine (rundløber).

Answer 4

Ekscenter: Fyldesko bevægelig, matrice sidder fast, normalt 1 stempel, tryk påføres via overstempel, mere til udvikling

Rundløber: fyldesko sidder fast, hele matrice bord bevæger sig, mange stempler, tryk fra over og understempel, højere hastighed stiller store krav til flydeevne, kommer ofte med en tvangsføder,
bruges generelt til industriel produktion.

Question 5

Hvad er den anbefalet krav til afslidning af tabletter?

Answer 5

Afslidningen må ikke være mere end 1%.

Question 6

Angiv hvilken retning understemplets nederste position skal flyttes i når man gerne vil øge tabletbruttomassen.

Answer 6

Den skal reguleres ned for at få større volumen og dermed større bruttomasse.

Question 7

Angiv hvilken retning overstemplets nederste position skal flyttes i når man gerne vil øge komprimeringstrykket som tabletten udsættes for.

Answer 7

Den skal reguleres ned for at få et større tryk.

Question 8

Gør rede for de problemstillinger der bør overvejes, når blandeapparatur med røreaggregater (blandevinger) skal opskaleres.

Answer 8

• Produktet så vidt muligt udsættes for samme mekaniske påvirkning i forskellig skala. For at opnå dette skal røreaggregatets rotationshastighed være mindre i stor skala (periferhastighed og Froudetallet kan beregnes).
• Opskalering bør normalt ikke øge batchstørrelsen mere end en faktor 10 ad gangen
• Apparaturer skal holdes så geometrisk ens som muligt

Question 9

Beskriv spraytørringsprocessen.

Answer 9

Spraytørring sker ved at en tørregas føres ind i et spraykammer. Her bliver en opløsning af det stof der ønskes tørret, forstøvet som små partikler via en eller flere dyser. Varmen fra tørreluften og maskinen fordamper solventet mens det blæses videre gennem maskinen. Det tilbageværende tørre og faste stof opsamles i et kammer via et filter.

Question 10

Beskriv hvordan man rent praktisk indstiller tabletmaskinen.

Answer 10

1) Understempels øverste position justeres plan med matricebord.

2) Der afvejes en masse tilsvarende en tablet som fyldes i matricen.

3) Understempels nederste position justeres, så at pulveret er plan med matricebordet: ned for at øge
volumen, op for at reducere volumen. Overstempel skal stå i øverste position, eller i hvert fald sådan at
der ikke presses for hårdt.

4) Svinghjulet drejes med håndkraft. Hvis der ikke dannes en tablet, men bare pulver, justeres overstempel længere ned.

5) Brudstyrken og bruttomassen kontrolleres.

6)Når indstillingerne er tilfredsstillende, tændes maskinen.

7) De første tabletter smides ud, så tages der nogle stikprøver, maskinen slukkes igen imens stikprøverne analyseres. Dersom stikprøverne er tilfredsstillende startes produktionen.

Question 11

Nævn funktionen af mikrokrystallinsk cellulose.

Answer 11

Fylde- og sprængemiddel

Question 12

Nævn funktionen af talkum.

Answer 12

Flydefremmende glittemiddel

Question 13

Nævn funktionen af Croscarmellose.

Answer 13

Sprængemiddel

Question 14

Tabletter med lav brudstyrke og meget lav henfaldstid har følgende formulering:

Lægemiddelstof 40 %
Lactose 22 %
Mikrokrystallinsk cellulose 22 %
Croscarmellose 5,0 %
Talkum 8,0 %
Mg stearat 3,0 %

Beskriv kort hvordan formuleringen, og eventuel processen, kunne forbedres.

Answer 14

Lågdannelse: reducere komprimeringstryk, reducer mængden MgSt.

Lav brudstyrke: udskifte 2 bindemidler, med 1, f.eks bare brug MCC. Øg koncentrationen af MCC, reducer
talkum. API indhold. Hvis API har gode kompaktering egenskaber, kan dens andel øges.

Meget hurtig henfaldstid: Erstat croscarmellose med et svagere sprængemiddel eller reducer mængden

Question 15

Angiv relevante egenskaber for tabletkerne såfremt de skal overtrækkes.

Answer 15

• Tabletterne skal have en tilstrækkelig høj mekanisk resistens (acceptable brudstyrke og acceptable slidstyrke) til at kunne modstå overtrækningsprocessen.
• Tabletterne skal have en bikonveks
  form så risikoen for sammenklæbning af tabletkerne mindskes.
• Tabletterne bør være tilpas glatte og ensformige og ikke have for skarpe kanter for at opnå et ensartet overtræk.
• Tabletterne må heller ikke være opløselige i overtrækningsmediet
• Tabletterne skal kunne tåle temperaturen ved overtrækning.

Question 16

Gør kort rede for hvorfor det generelt kan være nødvendigt at ændre frigivelsesprofilen af et lægemiddelstof.

Answer 16

Det kan være nødvendigt at ændre frigivelsesprofilen af et stof for at undgå nedbrydning af lægemiddelstoffet i f.eks. mavesækken (forberedt virkning). Ydermere kan det være for at reducere
bivirkninger, øge bekvemmeligheden, øge patient compliance, optimisere virkningen og/eller for at tilføje nye indikationer på brug af lægemiddelstoffet.

Question 17

Nævn og klassificer samlet set 6 proces- og/eller apparaturvariable til vådgranulering.

Answer 17

Procesvariable:
- Temperatur
- chopper speed
- blandevinges hastigheden
- Blandetiden

Apparaturvariable:
- Beholderstørrelsen
- Beholderfacon
- Blandevingeform

Question 18

Nævn og klassificer samlet set 6 proces- og/eller apparaturvariable til tørgranulering.

Answer 18

Procesvariable:
- Roll speed
- Screw speed
- Åbningsstørrelsen (tryk)

Apparaturvariable:
- Roll overflade
- Tilføringsmekanisme
- Sigtestørrelse

Question 19

Nævn fordele for pulmonal delivery af biologiske lægemidler til systemisk virkning

Answer 19

• Pulmonal delivery er ikke-invasiv, hvilket kan øge patientens compliance.
• Lungeepithelet har et stort overfladeareal til potentiel lægemiddelabsorption. Desuden er barrieren tynd sammenlignet med tarmepithelet.
• Høj grad af blodgennemstrømning, hvilket sikrer sink conditions og effektiv systemisk fordeling umiddelbart efter absorption over lungeepithelet.
• First-pass-metabolisme undgås.
• Ingen påvirkning fra fødeindtag, som er tilfældet ved oral delivery.

Question 20

Nævn udfordringer for pulmonal delivery af biologiske lægemidler til systemisk virkning

Answer 20

• Biologiske lægemidler udviser ringe permering over biologiske barrierer, som lungeepithelet, da de er:
  hydrofile, udviser høj grad af ionisering, og har en stor molekylestørrelse.
• Biologiske lægemidler er generelt fysisk og kemisk ustabile.
• Inhalationsudstyret er en nødvendighed, hvilket kan være en udfordring for patienter med åndedrætsbesvær.
• Succesfuld pulmonal administrering er også afhængig af korrekt inhalationsteknik.

Question 21

Begrund hvorvidt spraytørring er egnet til fremstilling af peptid– og proteinbaserede lægemidler

Answer 21

Peptid –og proteinbaserede lægemiddelstoffer er varmelabile. Dog er spraytørring egnet til fremstilling af peptid –og proteinbaserede lægemidler.

Den tilførte varme fra tørluften overfører energi til fordampning af opløsningsmidlet som omgiver lægemiddelstoffet. Hvis lægemiddelstoffet overføres til produktopsamleren så snart opløsningsmidlet er fordampet, vil den tilførte energi ikke påvirke temperaturen af lægemiddelstoffet, og herved ikke føre til f.eks. denaturering.

Det er derimod vigtigt at holde udgangstemperaturen nede på et niveau som ikke påvirker lægemiddelstoffets fysiske stabilitet.

Question 22

Gør kort rede for hvornår spraytørring resulterer i dannelsen af simple partikler, mikrokapsler eller mikropartikler

Answer 22

Introduceres en opløsning til spraytørreren vil man opnå simple partikler.

Introduceres en emulsion, vil man oftest opnå mikrokapsler.

Introduceres en suspension, vil man oftest opnå mikropartikler.

Hvorvidt mikrokapsler eller mikropartikler opnås efter spraytørring af en hhv. emulsion eller suspension, afhænger bl.a. af krystalstørrelse og dråbestørrelse.

Question 23

Beskriv kort to temperaturer, der er kritiske for frystørring

Answer 23

• Tg’ (Tg af maximal koncentreret frysekoncentrat),
• Te (eutektisk punkt, for krystalline blandinger),
• Tcollaps (tab af struktur),
• Triple point.
• Tshelf til at forsyne systemet med sublimatiosnenergi.

Question 24

Angiv 5 apparatur- eller procesparametre der kan have en indflydelse på egenskaberne af dette spraytørrede produkt.

Answer 24

Apparatur: topspray vs bundspray/ medstrøm vs modstrøm, dysetype, sted for produktopsamling

Proces: Tid, temperatur, forstøvningstryk, hastighed af væsketilsætning, type af tørregas, flow af procesluft

Question 25

Beskriv kort de områder relateret til formulering, produkt design og produktion der skal
diskuteres i din præsentation til bestyrelsen med et fokus på grønne aspekter

Answer 25

-syntese og produktion (brug af solventer og affaldsbehandling i produktionen)
-Behold produktionen i et land med høje miljømæssige standarder
-Formuleringsstrategi (forbedre biotilgængeligheden -> mindre lægemiddelstof i spildevandet)
-Indpakning af dit produkt (brug grønne indpakningsmaterialer)
-Anvend kontinuert produktion (reduktion af volumenet af kasserede batches, mere effektiv processering)

Question 26

Nævn en formuleringsstrategi for en faste oral lægemiddelform der kan forbedre biotilgængeligheden.

Answer 26

• Anvend amorf form af stoffet og forbedre derved biotilgængeligheden.
• Ændring af partikelstørrelsen af hydrochlorothiazid

Question 27

Angiv Lipinski’s rule of 5.

Answer 27

Permeation when Log P ≤ 5 , HBD ≤ 5 , HBA ≤ 10, MW ≤ 500

Question 28

Gør rede for ADME, herunder hvilke trin A, D, M og E dækker over, og hvor i kroppen de enkelte trin finder sted

Answer 28

ADME dækker over et lægemiddelstofs absorption, distribution, metabolism og udskillelse.

Absorption finder sted over den biologiske barriere som lægemiddelstoffet skal passere for at nå det
systemiske kredsløb (tarm, lunger osv.)

Efter absorption distribueres lægemiddelstoffet via blodbanen
hvorved det i princippet kan fordeles til alle kroppens væv og organer - herunder target for det pågældende lægemiddelstof.

Lægemiddelstoffer bliver metaboliseret i leveren, nyrer, tarmen og hjernen (metabolismen i leveren sker først).

Lægemiddelstoffer, intakte såvel som
metabolitter heraf, udskilles via tarm og nyrer som fæces eller urin. For pulmonalt administrerede lægemidler kan der desuden forekomme udskillelse via lungerne under udånding.

Question 29

Gør kort rede for hvad et hydrat er

Answer 29

Er et fast stof (ofte krystallinsk), der har vandmolekyler bundet til sig i et givet molært forhold.

Question 30

Ypresin-partiklerne har en aspekt ratio på 3,6 og en bulk-densitet på 0,20 g/mL. Hvilken metode af de to vil være mest egnet til at bestemme partikelstørrelsen - laserdiffraktionsmåling eller sigtetårnsanalyse

Answer 30

Da aspekt-rationen af partiklerne indikerer meget aflange partikler vil en laserdiffraktionsmåling give et meget usikkert resultat, da det i denne metode antages at partikler er tæt på kugleformede. Derfor er en sigtetårnsanalyse i dette tilfælde at foretrække.

Question 31

Definér biotilgængelighed.

Answer 31

Biotilgængelighed defineres som graden og hastigheden hvorved et intakt lægemiddelstof absorberes i den levende organisme eller er tilgængelig ved virkningsstedet for fysiologisk aktivitet.

Question 32

Hvad er den absolutte biotilgængelighed?

Answer 32

Den absolutte biotilgængelighed er den fraktion eller procentdel af den administrerede testformulering der absorberes til det systemiske kredsløb.

Question 33

Angiv grunde til de observerede forskelle på plasmakoncentrationsprofilerne for ”Ny formulering oral” og ”Standard formulering oral” (ny formulering virker bedst dvs. har højere AUC, Højere C-max og lavere t_max)

Answer 33

• Lægemiddel i ”ny formulering” frigives hurtigere fra formuleringen
• Lægemiddel i ”ny formulering” udviser bedre absorption over tarmbarrieren0
• Lægemiddel i ”ny formulering” er formuleret sammen med/er koblet til en absorptions enhancer
• Lægemiddel i ”ny formulering” udviser bedre kemisk stabilitet efter frigivelse fra
  formuleringen
• Lægemiddel i ”ny formulering” udviser ringere clearance/øget cirkulationstid i blodet

Question 34

Beskriv kort hvordan man ville kunne undersøge blandingsgodheden.

Answer 34

Den bedste og mest direkte metode er at tage stikprøver fra forskellige blandinger/steder/tidspunkter,
bestemme kvantitativt indhold og beregne den relative spredning. Der kan også undersøges om en bladning bliver hurtigere optimal (dvs tidsaspekt).

Som alternativt svar kunne man også tænke i PAT mentalitet og foreslå at benytte NIR og måle direkte i blandebeholderen under procesering.

Question 35

Angiv funktionen af stearinsyre

Answer 35

Glittemiddel (lubricant, antisticking, friktionsnedsættende og antiadhæsivt glittemiddel)

Question 36

Definer hvad biologiske lægemidler er.

Answer 36

Biologiske lægemidler er medicin hvis aktive ingrediens er af biologisk oprindelse; dvs. baseret på kemiske enheder som forekommer i naturen. De inkluderer bl.a. div. Peptider of proteiner, antistoffer, vacciner, siRNA, oligonukleotider, gener, kulhydrater, væv. Biologiske lægemidler fremstilles i bioreaktorer, som kan være en cellekultur eller en hel organisme.

Question 37

Beskriv kort det biofarmaceutiske klassifikationssystem

Answer 37

Det biofarmaceutiske klassifikationssystem inddeler lægemidler i 4 klasser baseret på deres opløselighed i vand og permeabilitet over det gastrointestinale mucosa:

Klasse 1: høj opløselighed/høj permeabilitet
Klasse 2: lav opløselighed/høj permeabilitet
Klasse 3: høj opløselighed/lav permeabilitet
Klasse 4: lav opløselighed/lav permeabilitet

Et lægemiddel defineres som højt opløseligt, når den højeste lægemiddeldosis kan opløses i 250 mL vandigt medie over pH 1-8.

Et lægemiddel defineres som høj-permeabelt, når minimum 90 % af lægemiddeldosis absorberes i
mennesker.

Question 38

Beskriv hvilke udfordringer der er i forbindelse med at opnå terapeutiske plasmakoncentrationer efter oral dosering af biologiske lægemidler.

Answer 38

Lægemidler som administreres oralt, skal passere gennem mavetarmkanalen samt permere tarmepitelet for at nå blodbanen. Biologiske lægemidler er både kemisk og fysisk labile, hvilket betyder at de let nedbrydes af en række enzymer under transporten gennem mavetarmkanalen. Biologiske lægemidler er desuden
overvejende hydrofile (meget lav LogP) og er i høj grad ioniserede ved fysiologisk pH, hvilket resulterer i en lav permeabilitet over cellers lipidmembraner. Endeligt har de en stor molekylmasse, hvorfor paracellulær
permering over tarmepithelet ikke er en mulighed.

Question 39

Gør kort rede for bioækvivalens

Answer 39

Bioækvivalens beskriver den biologiske ækvivalens af to fremstillinger af samme lægemiddelstof. Begrebet bioækvivalens refererer til en direkte sammenligning af den relative biotilgængelighed mellem en
testformulering og en referenceformulering. De to formuleringer er bioækvivalente, hvis de udviser samme
terapeutiske effekt.

Question 40

Hvad er forskellen mellem farmaceutiske ækvivalenter og farmaceutisk alternativer?

Answer 40

Der skelnes desuden mellem farmaceutiske ækvivalenter (samme doseringsform med samme aktive stof, men forskellige excipienter eller inaktive stoffer) og farmaceutiske alternativer (samme aktive stof, men forskellig doseringsform eller mængde).

Question 41

Definer flux.

Answer 41

flux er antallet af molekyler, der bevæger sig gennem et givent tværsnitareal over en given tidsperiode.

Question 42

Diskuter de forskellige mekanismer som er ansvarlige for deponering af partikler i luftvejene efter pulmonal administration

Answer 42

Hovedmekanismen for deponering afhænger i stort grad af partiklers aerodynamiske diameter i samspil med lungens opbygning

Krumningen i munden og i lungen fører til at store partikler over 5 µm vil rammer direkte (direct impaction) og derved ikke når de dybere lungeregioner. Herved vil der heller ikke opnås en ønsket systemisk effekt i forventet størrelse.

Mindre partikler der kan nå alveolerne er i området diameter 1-5 µm og det sigtes ofte at producere partikler i denne størrelse. I denne størrelse er sedimentation den mest relevante mekanisme, som styres efter Stokes Lov.

Under 0.5 µm begynder Browns bevægelse at blive relevant, og partikler udåndes tit igen.

Question 43

Angiv 5 formulerings- eller procesvariable ved spraytørring, der kan have betydning for hvor i luftvejene de fremstillede partikler deponeres

Answer 43

Formuleringsvariabler: Type af opløsningsmiddel, Koncentration i opløsning, tilføringsrate

Procesvariabler: T in, T out, hastighed af tørringsluft, hastighed/tryk af sprayluft, type tørringsluft, luftfugtighed

Question 44

Nævn 2 fordele og 2 ulemper for både intensiv granulering og fluidiseringsgranulering

Answer 44

Fordele ved intensiv granulering: Hurtig proces, Kompaktering af granulaterne, Begrænset procesudviklingsarbejde. Kan anvendes til de fleste forbindelser (herunder kohæsive materialer)
Ulemper ved intensiv granulering: Tørring ikke inkluderet, Potentielt risiko for hårde granulatkorn, Risiko for overfugtning og vedhængning, Varmeudvikling.

Fordele fluidiseringsgranulering: Én enhedsoperation inkl. Tørring, Hurtig proces, når den er blevet etableret, Kontrolleret granulatvækst
Ulemper fluidiseringsgranulering: Stort procesudviklingsarbejde, Stort og dyrt udstyr, Ikke muligt
for voluminøse eller kohæsive stoffer.

Question 45

Beskriv 3 farmakokinetiske parametre og 2 farmakodynamiske parametre der normalt bruges i vurdering af plasmakoncentrationsprofiler

Answer 45

Farmakokinetikken beskriver hvad kroppen gør ved lægemidlet. Farmakokinetiske parametre inkluderer Cmax, tmax og AUC.

Farmakodynamikken beskriver hvad lægemidlet gør ved kroppen, f.eks. sænker insulin blodsukkerniveauet. Det terapeutiske vindue er defineret at den minimale effektive koncentration
(MEC) og den maksimale tolererede koncentration (MTC), som er farmakodynamiske parametre.