Farmacologia dos diuréticos

Question 1

Diuréticos

Answer 1

Inibidores da anidrase carbónica
Osmóticos
Inibidores de ansa (Na+/K+/2Cl-)
Inibidores Na+/Cl-
Poupadores de K+:
- Inibidores Na+ epitélio renal
- Antagonistas receptores mineralocorticóides

Question 2

Mecanismo ação diuréticos

Answer 2

Aumentam o débito urinário (promove a diurese)
Aumentam a excreção de Na+
Usados na HTA, IC e estados edematoso

Question 3

Ação dos diuréticos na HTA e na IC

Answer 3

Diurético - promove a diurese - diminui a retenção de Na+ e H2O - diminuição de volume intravascular - diminuição da pré-carga - diminuição da PA (melhora HTA)- diminuição da necessidade de O2 do miocárdio (melhora a insuficiência cardíaca)

Question 4

Na insuficiência renal os diuréticos têm de ser administrados em maiores doses

Answer 4

Porque:
Há um decréscimo da perfusão renal
Tenho competição para transportar OAT (num doente renal temos aumento da urémia e das substâncias orgânicas, que acumulam e competem por este)

Question 5

Classes de Diuréticos consoante o seu local de ação

Answer 5

• Túbulo contornado proximal:
  Inibidores da anidrase carbónica
• Ansa de Henle:
  Osmóticos
  Diuréticos de ansa/inibidores do co- transporte Na+, K+, 2Cl
• Túbulo contornado distal
  Inibidores do co-transporte Na+, Cl- /Tiaziadas
  Compostos heterocíclicos
• Porção terminal do túbulo contornado distal e tubo coletor:
  Inibidores dos canais Na+
  Antagonistas dos rectores mineralocorticóides
• Porção medular do tubo coletor:
  Antagonistas da vasopressina

Question 6

Locais permeáveis à água

Answer 6

TCP
Porção descendente da ansa de Henle
Tubo coletor (na presença de ADH)

Question 7

Fármacos mais eficazes na reabsorção de sódio

Answer 7

Os diuréticos de ansa, pois inibem o transportador que realiza 25% da absorção de Na+

Question 8

Mácula densa

Answer 8

A porção mais distal do túbulo contornado distal é
uma zona muito importante no controlo da secreção de RENINA, a mácula densa
Portanto consoante a concentração de sódio que chega a estas porções vamos ter ativação ou inibição de renina.
Se tivermos pouco sódio – aumenta a renina
Se tivermos muito sódio – diminui a renina

Question 9

Reabsorção de Na+ e Excreção de K+ e H+

Answer 9

Quanto mais Na+ chegar à porção distal do tubulo contornado, mais o K+ e o H+ são excretados,
o que implica que os inibidores de ansa vão ser
EXPELIADORES DE K+
Por outro lado os que inibem a bomba de
K+. na porção distal do túbulo contornado distal são POUPADORES DE K+

Question 10

Efeitos da aldosterona a nível da absorção de Na+

Answer 10

Mecanismo rápido - os inibidores de Na+ - só inibem o transportador da entrada de Na+ sensível à aldosterona
Mecanismo lento - antagonistas dos receptores de mineralocorticóides - dado estes serem receptores nucleares, intracelulares, que controlam a expressão genética, sendo um processo mais demorado

Question 11

Co-transporte

Answer 11

No transporte de Na+, entra por:
simporte - a glicose, o fosfato e aminoácidos
antiporte - o H+

Question 12

Fármacos inibidores da AC

Answer 12

Acetazolamina
Diclorfenamida
Metazolamida

Question 13

Inibidores da AC

Answer 13

Atuam no TCP - têm muita ação sobre o bicarbonato
Inibem a AC II (intracelular) e a AC IV (extracelular)
Diminuem a reabsorção de NaHCO3
RA:
gera uma ACIDOSE METABÓLICA e hipercaliúria

Question 14

Acidose metabólica dos inibidores da AC

Answer 14

Diminuem a reabsorção de NaHCO3 - inibindo a absorção de bicarbonato gera uma ACIDOSE METABÓLICA - isto é uma consequência indireta da inibição da AC II dado que já não há a formação de H2CO3 e posterior divisão em H+ e HCO3-.
Ao mesmo tempo, já não excreta H+ e, logo, não absorve Na+ da urina

Question 15

Fármacos diuréticos de ansa

Answer 15

Furosemida
Ácido etacrínico
Bumetanida
Torsemida

Question 16

Diuréticos de ansa (inibidores Na+/K+/Cl-)

Answer 16

Atua na porção ascedente da ansa de henle
São muito eficazes
Ligam-se ao local do Cl- do co-transportador
Com o inibidor, inibe-se a reabsorção de Na+, mas também inibe a reabsorção de Mg2+ e de Ca2+ (hipocálcemia e hipomagnesemia)
Como chega mais Na+ à zona distal, vai haver excreção de K+ e de H+ gerando hipocaliemia e Alcalose Hipoclorémica
Têm elevada ligação a proteínas, logo no síndrome nefrótico não têm efeito
Administrados via oral ou endovenosa (urgência)
Semi-vida curta

Question 17

Reações adversas dos diuréticos de ansa

Answer 17

Hipocaliémia
Alcalose metabólica
Hipomagnesémia e hipocalcémia
Hiperuricémia - porque diminui a excreção de ácido úrico - pode haver desenvolvimento de gota
Desidratação, hipovolémia, hipotensão
Ototoxicidade - pois alteram o transporte iónico no ouvido interno
Hipersensibilidade. Só para a furosemida e bumetanida (são estruturalmente parecidos com as sulfonamidas, que causam muitas reações de hipersensibilidade
Hemorragia, arritmia e hiperglicémia (furosemida)
Não se deve usar em nefrolitiase nem osteoporose

Question 18

Administração crónica de diuréticos - “counter regulatory mechanisms”

Answer 18

A diminuição volémia provoca, consequentemente, diminuição da PA e redução da TFG e do Na tubular, gerando a ativação RAAS, do simpático, induzindo uma vasoconstrição
A célula, como os fármacos inibem os recetores, começam a hipertrofiar, para tentar pôr o máximo de recetores na membrana para resistir ao bloqueio. Antes que esta hipertrofia aconteça em grande escala, deve-se começar a usar fármacos que vão bloquear os sistemas de compensação (IECAS, interagem com o RAA, e B-bloqueantes).

Question 19

Na+ e secreção de renina

Answer 19

Quando eu tenho muito Na+ e não estou a fazer um diurético, esta bomba vai estar muito ativa, o ATP vai ser metabolizado a ADP e a adenosina. Os recetores A1 da adenosina são inibitórios, inibindo também a secreção de renina.
Por outro lado, quando tenho muito Na+ nas células, vai haver apoptose e estas começam a libertar ATP, que também inibe secreção de renina.
Ao mesmo tempo, muito Na+ inibe a COX-2 que deixa de produzir PGE 2 e 4, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a produção de renina

Question 20

Excreção urinária de Na+ e peso corporal

Answer 20

Quando começo a tomar diuréticos a exreção de Na+ é superior ao intake, logo há perda de peso.
Depois estabiliza mas quando paro a toma, o intake torna-se superior à excreção e há aumento de peso

Question 21

Inibidores Na+/Cl-

Answer 21

Tiazidas

Compostos heterocíclicos

Question 22

Fármacos Tiazidas

Answer 22

Hidroclorotiazida
Altizida
Com a exceção de metazolone e indapamida, a maior parte das tiazidas são ineficazes quando a TFG é inferior a 30-40mL/min.

Question 23

Tiazidas

Answer 23

Atuam no TCD
Pouco eficazes
Ligam-se ao local do Cl-
Regulados pela aldosterona
Excreção de Na+. H+ e K+
Diminuição da excreção de Ca2+ (útil na osteoporose)
Maiores doses na disfunção renal
Aumentam glucose e colesterol
CI:
Indivíduos com hipersensibilidade às sulfonamidas (antibiótico)
RA:
Hipocaliémia, alcalose hipoclorémica, hiperuricémia (uso crónico), dislipidémia, intolerância à glucose, disfunção eréctil

Question 24

Inibidores dos canais de Na+ ep. renal

Answer 24

Mecanismo rápido - inibem o transportador
Amilorido
Triantereno
Atuam no final do TCD e tubo colector
Ao impedir a absorção de Na+. diminuem a excreção de K+ e H+ originando acidose metabólica
RA:
Hipercalémia
CI:
Doentes com maior risco de hipercalémia (que tomem IECAs, suplementos de K+ ou outros diuréticos poupadores de K+)

Question 25

Mecanismo ação dos antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides

Answer 25

A ativação dos recetores dos mineralocorticoides leva à expressão de AIPs (aldosterone-induced proteins), que permite aumentar a reabsorção de Na+. É um mecanismo lento porque requer a expressão de proteínas que vão atuar tanto na membrana luminal como na basal. A aldosterona estimula então os receptores dos mineralocorticóides e, através das AIPs, mantém os transportadores de Na+ na membrana.
Os fármacos vão impedir que a aldosterona se ligue aos receptores dos mineralcorticóides, inibindo as reações da aldosterona
Provocam acidose

Question 26

Fármacos antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides

Answer 26

Espironolactona (tem afinidade para os receptores de progesterona e estrogénio e pode provocar ginecomastia e irregularidades menstruais)
Epleronona (é mais segura pois não tem afinidade para os receptores de progesterona e estrogénio)

Question 27

Osmóticos

Answer 27

Atuam na ansa de Henle
Aumentam a osmolaridade da urina e inibem reabsorção passiva de Na+ e H2O
Aumentam o volume sanguíneo, diminuem viscosidade sanguínea, diminuem secreção de renina e aumentam o filtrado glomerular
Aumentam a excreção urinária de praticamente todos os eletrólitos, incluindo Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl- e fosfato.
Nota: na síndrome nefrótica ligam-se muito às proteínas, gerando-se uma grande resistência

Question 28

Fármacos osmóticos

Answer 28

Manitol
Isossorbido
Glicerina
Administração endovenosa

Question 29

Antagonistas da Vasopressina

Answer 29

Demeclocidina
Tolvaptan
Atuam no tubo colector medular, nos receptores V2
Antagoniza o receptor, impedindo a inserção da aquapurina na membrana, promovendo a diurese sem interferir com o transporte iónico - aquapurese
Usado para tratar Hiponatrémia

Question 30

Tolvaptan

Answer 30

O receptor V2 da vasopressina desfosforila uma proteína através da fosforilação da AMPc e esta proteína é responsável pelo transporte das aquapurinas. Portanto, se eu bloquear este receptor com Tolvaptan, há na mesma síntese de proteínas do canal, mas estas não migram para a membrana, não sendo eficazes e a reabsorção de água não existe.
RA:
Diabetes insipida, hipernatrémia (desidratação)

Question 31

Furosemida

Answer 31

A sua eficácia é reduzida quando administrada com AINEs