Farmacologia dos diuréticos Flashcards
Diuréticos
Inibidores da anidrase carbónica Osmóticos Inibidores de ansa (Na+/K+/2Cl-) Inibidores Na+/Cl- Poupadores de K+: - Inibidores Na+ epitélio renal - Antagonistas receptores mineralocorticóides
Mecanismo ação diuréticos
Aumentam o débito urinário (promove a diurese)
Aumentam a excreção de Na+
Usados na HTA, IC e estados edematoso
Ação dos diuréticos na HTA e na IC
Diurético - promove a diurese - diminui a retenção de Na+ e H2O - diminuição de volume intravascular - diminuição da pré-carga - diminuição da PA (melhora HTA)- diminuição da necessidade de O2 do miocárdio (melhora a insuficiência cardíaca)
Na insuficiência renal os diuréticos têm de ser administrados em maiores doses
Porque:
Há um decréscimo da perfusão renal
Tenho competição para transportar OAT (num doente renal temos aumento da urémia e das substâncias orgânicas, que acumulam e competem por este)
Classes de Diuréticos consoante o seu local de ação
- Túbulo contornado proximal:
Inibidores da anidrase carbónica - Ansa de Henle:
Osmóticos
Diuréticos de ansa/inibidores do co- transporte Na+, K+, 2Cl - Túbulo contornado distal
Inibidores do co-transporte Na+, Cl- /Tiaziadas
Compostos heterocíclicos - Porção terminal do túbulo contornado distal e tubo coletor:
Inibidores dos canais Na+
Antagonistas dos rectores mineralocorticóides - Porção medular do tubo coletor:
Antagonistas da vasopressina
Locais permeáveis à água
TCP
Porção descendente da ansa de Henle
Tubo coletor (na presença de ADH)
Fármacos mais eficazes na reabsorção de sódio
Os diuréticos de ansa, pois inibem o transportador que realiza 25% da absorção de Na+
Mácula densa
A porção mais distal do túbulo contornado distal é
uma zona muito importante no controlo da secreção de RENINA, a mácula densa
Portanto consoante a concentração de sódio que chega a estas porções vamos ter ativação ou inibição de renina.
Se tivermos pouco sódio – aumenta a renina
Se tivermos muito sódio – diminui a renina
Reabsorção de Na+ e Excreção de K+ e H+
Quanto mais Na+ chegar à porção distal do tubulo contornado, mais o K+ e o H+ são excretados,
o que implica que os inibidores de ansa vão ser
EXPELIADORES DE K+
Por outro lado os que inibem a bomba de
K+. na porção distal do túbulo contornado distal são POUPADORES DE K+
Efeitos da aldosterona a nível da absorção de Na+
Mecanismo rápido - os inibidores de Na+ - só inibem o transportador da entrada de Na+ sensível à aldosterona
Mecanismo lento - antagonistas dos receptores de mineralocorticóides - dado estes serem receptores nucleares, intracelulares, que controlam a expressão genética, sendo um processo mais demorado
Co-transporte
No transporte de Na+, entra por:
simporte - a glicose, o fosfato e aminoácidos
antiporte - o H+
Fármacos inibidores da AC
Acetazolamina
Diclorfenamida
Metazolamida
Inibidores da AC
Atuam no TCP - têm muita ação sobre o bicarbonato
Inibem a AC II (intracelular) e a AC IV (extracelular)
Diminuem a reabsorção de NaHCO3
RA:
gera uma ACIDOSE METABÓLICA e hipercaliúria
Acidose metabólica dos inibidores da AC
Diminuem a reabsorção de NaHCO3 - inibindo a absorção de bicarbonato gera uma ACIDOSE METABÓLICA - isto é uma consequência indireta da inibição da AC II dado que já não há a formação de H2CO3 e posterior divisão em H+ e HCO3-.
Ao mesmo tempo, já não excreta H+ e, logo, não absorve Na+ da urina
Fármacos diuréticos de ansa
Furosemida
Ácido etacrínico
Bumetanida
Torsemida
Diuréticos de ansa (inibidores Na+/K+/Cl-)
Atua na porção ascedente da ansa de henle
São muito eficazes
Ligam-se ao local do Cl- do co-transportador
Com o inibidor, inibe-se a reabsorção de Na+, mas também inibe a reabsorção de Mg2+ e de Ca2+ (hipocálcemia e hipomagnesemia)
Como chega mais Na+ à zona distal, vai haver excreção de K+ e de H+ gerando hipocaliemia e Alcalose Hipoclorémica
Têm elevada ligação a proteínas, logo no síndrome nefrótico não têm efeito
Administrados via oral ou endovenosa (urgência)
Semi-vida curta
Reações adversas dos diuréticos de ansa
Hipocaliémia
Alcalose metabólica
Hipomagnesémia e hipocalcémia
Hiperuricémia - porque diminui a excreção de ácido úrico - pode haver desenvolvimento de gota
Desidratação, hipovolémia, hipotensão
Ototoxicidade - pois alteram o transporte iónico no ouvido interno
Hipersensibilidade. Só para a furosemida e bumetanida (são estruturalmente parecidos com as sulfonamidas, que causam muitas reações de hipersensibilidade
Hemorragia, arritmia e hiperglicémia (furosemida)
Não se deve usar em nefrolitiase nem osteoporose
Administração crónica de diuréticos - “counter regulatory mechanisms”
A diminuição volémia provoca, consequentemente, diminuição da PA e redução da TFG e do Na tubular, gerando a ativação RAAS, do simpático, induzindo uma vasoconstrição
A célula, como os fármacos inibem os recetores, começam a hipertrofiar, para tentar pôr o máximo de recetores na membrana para resistir ao bloqueio. Antes que esta hipertrofia aconteça em grande escala, deve-se começar a usar fármacos que vão bloquear os sistemas de compensação (IECAS, interagem com o RAA, e B-bloqueantes).
Na+ e secreção de renina
Quando eu tenho muito Na+ e não estou a fazer um diurético, esta bomba vai estar muito ativa, o ATP vai ser metabolizado a ADP e a adenosina. Os recetores A1 da adenosina são inibitórios, inibindo também a secreção de renina.
Por outro lado, quando tenho muito Na+ nas células, vai haver apoptose e estas começam a libertar ATP, que também inibe secreção de renina.
Ao mesmo tempo, muito Na+ inibe a COX-2 que deixa de produzir PGE 2 e 4, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a produção de renina
Excreção urinária de Na+ e peso corporal
Quando começo a tomar diuréticos a exreção de Na+ é superior ao intake, logo há perda de peso.
Depois estabiliza mas quando paro a toma, o intake torna-se superior à excreção e há aumento de peso
Inibidores Na+/Cl-
Tiazidas
Compostos heterocíclicos
Fármacos Tiazidas
Hidroclorotiazida
Altizida
Com a exceção de metazolone e indapamida, a maior parte das tiazidas são ineficazes quando a TFG é inferior a 30-40mL/min.
Tiazidas
Atuam no TCD Pouco eficazes Ligam-se ao local do Cl- Regulados pela aldosterona Excreção de Na+. H+ e K+ Diminuição da excreção de Ca2+ (útil na osteoporose) Maiores doses na disfunção renal Aumentam glucose e colesterol CI: Indivíduos com hipersensibilidade às sulfonamidas (antibiótico) RA: Hipocaliémia, alcalose hipoclorémica, hiperuricémia (uso crónico), dislipidémia, intolerância à glucose, disfunção eréctil
Inibidores dos canais de Na+ ep. renal
Mecanismo rápido - inibem o transportador
Amilorido
Triantereno
Atuam no final do TCD e tubo colector
Ao impedir a absorção de Na+. diminuem a excreção de K+ e H+ originando acidose metabólica
RA:
Hipercalémia
CI:
Doentes com maior risco de hipercalémia (que tomem IECAs, suplementos de K+ ou outros diuréticos poupadores de K+)
Mecanismo ação dos antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides
A ativação dos recetores dos mineralocorticoides leva à expressão de AIPs (aldosterone-induced proteins), que permite aumentar a reabsorção de Na+. É um mecanismo lento porque requer a expressão de proteínas que vão atuar tanto na membrana luminal como na basal. A aldosterona estimula então os receptores dos mineralocorticóides e, através das AIPs, mantém os transportadores de Na+ na membrana.
Os fármacos vão impedir que a aldosterona se ligue aos receptores dos mineralcorticóides, inibindo as reações da aldosterona
Provocam acidose
Fármacos antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides
Espironolactona (tem afinidade para os receptores de progesterona e estrogénio e pode provocar ginecomastia e irregularidades menstruais)
Epleronona (é mais segura pois não tem afinidade para os receptores de progesterona e estrogénio)
Osmóticos
Atuam na ansa de Henle
Aumentam a osmolaridade da urina e inibem reabsorção passiva de Na+ e H2O
Aumentam o volume sanguíneo, diminuem viscosidade sanguínea, diminuem secreção de renina e aumentam o filtrado glomerular
Aumentam a excreção urinária de praticamente todos os eletrólitos, incluindo Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl- e fosfato.
Nota: na síndrome nefrótica ligam-se muito às proteínas, gerando-se uma grande resistência
Fármacos osmóticos
Manitol
Isossorbido
Glicerina
Administração endovenosa
Antagonistas da Vasopressina
Demeclocidina
Tolvaptan
Atuam no tubo colector medular, nos receptores V2
Antagoniza o receptor, impedindo a inserção da aquapurina na membrana, promovendo a diurese sem interferir com o transporte iónico - aquapurese
Usado para tratar Hiponatrémia
Tolvaptan
O receptor V2 da vasopressina desfosforila uma proteína através da fosforilação da AMPc e esta proteína é responsável pelo transporte das aquapurinas. Portanto, se eu bloquear este receptor com Tolvaptan, há na mesma síntese de proteínas do canal, mas estas não migram para a membrana, não sendo eficazes e a reabsorção de água não existe.
RA:
Diabetes insipida, hipernatrémia (desidratação)
Furosemida
A sua eficácia é reduzida quando administrada com AINEs
