Farmacologia do SRAA Flashcards
Fármacos que atuam no SRAA
IECA ARA Inibidores da renina Beta-bloqueantes Nota: estão todos CI na gravidez
Pré e pós-carga
Os IECAS reduzem a pré-carga
Os ARA reduzem a pré e a pós-carga
SRAA
A secreção de Renina é estimulada pelas prostaglandinas, pela filtração glomerular, pela diminuição da perfusão renal e pela atividade do SNS no rim e é inibida pela AT2 e pelo Péptido atriurético.
A renina converte então o Angiotensinogénio (produzido principalmente no fígado) em AT1 e a ECA converte a AT1 em AT2.
Angiotensina II
Pode ter efeitos trombóticos dado aumentar a expressão do PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogénio)
Remodelling e hipertrofia cardíaca e vascular
Libertação de aldosterona do córtex da suprarrenal
Síntese e ativação da renina
Pro-renina é o precursor da renina, que se encontra “fechado”, inativo, e o angiotensinogénio não se consegue ligar
2 tipos de ativção:
- não-proteolítica
- proteolítica
Ativação não-proteolítica
Reversível
Pro renina liga-se a receptor e adquire função de renina, no entanto isto é temporário e após se libertar retorna a sua ação de pro renina.
Ativação proteolítica
Irreversível
Pro renina é convertida em renina a qual irá, por sua vez, formar angiotensina. Contudo, não retorna à forma de pro renina tendo então de ser degradada - reiniciando-se o ciclo
Ações farmacológicas da pro-renina
Quando a pro-renina se liga ao recetor da pro-renina,
podemos ter a exposição do local ativo para produzir
AT2 ou então pode-se ligar diretamente aos recetores que estão na membrana das células e serem ativadas vias que produzem AT2.
Os níveis circulantes de pro-renina são sempre superiores do que os de renina e nos diabéticos aumentam ainda mais
[Pode provocar inflamação e fibrose]
Renina
Secretada a partir de vesículas pelas células Justaglomerulares por aumento do cAMP
A diminuição de Na+ leva ao aumento da COX2 e da PGE, consequentemente. O receptor da PGE está associado a uma proteína Gs, levando, assim, ao aumento do cAMP
Controlo da secreção da renina
SNC: libertação de NE pelo SNS (ativação de ß1
adrenocetores no aparelho justaglomerular)
Barorrecetores da arteríola aferente renal:
diminuição da pressão da perfusão renal
Macula Densa: a diminuição da concentração de Cl- na porção ascendente da ansa de Henle
Aliscireno
Inibidor competitivo da renina – local de ligação do angiotensinogénio
Acumula-se no rim
O seu estudo foi suspendido
CI:
Nefropatia diabética e insuficiência renal
ECA
Presente nas células endoteliais
Para além de converter angiotensina I em angiotensina II, metaboliza a bradicinina
Ac-SDKP
Niveis aumentados pela ação de IECAs
O Ac-SDKP foi originalmente descoberto como um potente inibidor da diferenciação de células estaminais. Isso sugeriu um possível papel do Ac-SDKP como co-tratamento para reduzir a severidade associada ao tratamento de algumas quimioterapias, pois esse peptídeo é capaz de manter as células em estado quiescente.
Possui também potentes efeitos anti-fibróticos e anti-inflamatórios em numerosos tecidos incluindo coração, fígado, rim e pulmão.
É capaz de neutralizar os efeitos da sinalização de Smad do fator de crescimento transformador β, um marcador de fibrose proeminente23,24.
Assim, o Ac-SDKP parece ter um papel fisiológico proeminente
IECA
Inibem a pré-carga
Provocam hipotensão, aumento da bradicinina, aumento de NO, estabilização fibrinolítica e da placa, diminui PAI-1, a atividade plaquetária e a proliferação e migração celular
Aumenta t-PA
Apresenta efeitos anti-agregantes plaquetários
Renoprotetores na nefropatia diabética, por diminuirem a resistência da arteríola eferente
Inibe a metabolização da bradicinina (vasodilatador)
Têm excreção renal
Inibem a fibrose e depósito de colagénio no músculo cardíaco e vascular induzido pela estimulação dos receptores da angiotensina;
Têm efeito diurético ao inibir a reabsorção de Na+ e água causada pela aldosterona.
Efeitos anti-agregantes plaquetários dos IECA
Preservam a função endotelial mantendo a capacidade de produção de PGI2
Ação dos IECAs como renoprotetores na nefropatia diabética
Por diminuirem a resistência da arteríola eferente, a pressão capilar intraglomerular, a proteinúria, o efeito proliferativo da angiotensina II nas células mesangiais, e a acumulação de matriz e colagénio, melhorando a seletividade na filtração
Só o Captopril tem indicação
RA dos IECAs
Tosse crónica (seca e não produtiva)
Angioedema (devido à bradicinina)
IR em pacientes com estenose da artéria renal, IC ou hipovolémia
(A IR está associada a uma diminuição da pressão de filtração glomerular e é mais acentuada em doentes hipovolémicos)
Hipercaliémia (pois inibe a produção de aldosterona, logo poupa K+)
Hipotensão
Terapêutica IECAs
Usados na HTA e IC
Indivíduos de raça negra respondem menos aos IECAs, pois apresentam menor nível circulante de renina
Desvantagem dos IECAs
ECA escape:
A AT II pode ser produzida por outras enzimas
ex.: quimase, presente nos cardiomiócitos
Fármacos IECAs
Captopril Enalapril Lisinopril Benazepril Fosinopril Moexipril Perindopril
Captopril
t 1/2 mais baixo 4x ao dia Usado na nefropatia diabética RA: Alteração do paladar (gosto metálico), leucopénia e hepatotoxicidade
Classificações dos IECA
Classe 1: lipofílicos Classe 2: pró-fármacos lipofílicos A - excreção renal B - excreção renal e hepática C - excreção hepática Classe 3: hidrofílicos
ARAs
Inibem a pré e pós-carga
Antagonistas quase irreversiveis do receptor AT I
Para além de estar a bloquear o AT I, permite que haja mais angiotensina para se ligar ao AT II, promovendo os seus efeitos protectores
Vantagens dos ARAs sobre os IECAS
Não têm efeito sobre a bradicinina (não são tão vasodilatadores)
Diminuem ativação da angiotensina II mais eficazmente que os IECAs, pois inibem os efeitos da AT formada quer pelos ECA, quer pelas outras peptidases
Não têm o problema do ECA escape
As suas RA são iguais menos tosse e angioedema, pois não aumentam a bradicinina
Fármacos ARAs
Candesartan Omesartan Irbesartan Eprosartan Valsartan Telmisartan Losartan
Nomenclatura fármacos
IECAs: -pril
ARAs: -sartan
Clivagem do angiotensinogénio
Angiotensinogénio tem um lado C e um lado N
A renina cliva-o no lado C, originando a angiotensina I
A ECA cliva-o, novamente, formando a angiotensina II
A renina converte então o Angiotensinogénio (no fígado) em AT1 e a ECA converte a AT1 em AT2 (no pulmão)
Losartan
Para além do seu efeito anti-hipertensor demonstrou ser útil na hiperuricemia devido ao seu efeito uricusúrico
Inibidores da renina
Aliscireno
Inibidor competitivo, bloqueio enzimático no receptor da pró-renina
Administração via oral
Acumula-se no tecido renal
RAs semelhantes aos ARA + diarreia
CI: gravidez, nefropatia diabética e IR
Quando associado a ARA aumenta o risco de AVC isquémico e hipotensão
SRAA + antidiuréticos
Os fármacos que atuam no SRRA são administrados com os diuréticos pois estes últimos ao inibirem receptores da membrana vão fazer com que a célula hipertrofie ao tentar pôr o máximo de receptores na membrana para resistir ao bloqueio. Antes que essa hipertrofia aconteça em grande escala devo começar a usar fármacos que vão bloquear os sistemas de compensação.