Farmacologia da HTP e disfunção eréctil Flashcards
Hipertensão pulmonar
Aumento da pressão arterial na circulação pulmonar
Causas de HTP
Tromboembolismo pulmonar
Insuficiência cardíaca esquerda
Hipóxia crónica
Induzida por fármacos
Fármacos que induzem HTP
Amiodarona
Ciclosporina
Fenfliramina
Bleomicina
Amiodarona
É uma antiarrítmico. É considerado de classe III, mas como atua no vários canais de Na+, K+ e Ca2+
pode ter efeitos classe I, II ou IV. (“é o anti-arritmico mais promíscuo”)
A HTP está associada à fibrose pulmonar que este fármaco origina, por hiperreatividade com o oxigénio
Bleomicina
É um antineoplásico
Assim como a amiodarona origina HTP devido à fibrose pulmonar, resultante da hiperreatividade com o oxigénio
Ciclosporina
Estímulo de síntese de endotelina
Flenfuramina
Usado para diminuir o apetite e emagrecer.
Causa insuficiência valvular por fibrose das válvulas
Nota: em França não foi imediatamente suspenso quando se descobriu este efeito
Tratamento da HTP
O principio é tratar a causa da hipertensão pulmonar e não só os sintomas.
Resta-nos então os casos de HTP congénitos, aqueles cuja causa não se consegue determinar, ou ainda os casos em que conseguimos determinar a causa mas não a conseguimos tratar
Fármacos vasodilatadores
É importante entender que os fármacos administrados na hipertensão pulmonar não são
os mesmos usados da hipertensão arterial sistémica.
No entanto, os princípios são semelhantes: em ambas a situações são usados vasodilatadores.
Fármacos usados no tratamento da HTP
Anti- VEGF Anti- EGFR Análogos da PGI2 Inibidores da endotelina Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5)
Inibidores dos canais K+ sensiveís à hipóxia
Alvos terapêuticos que não tiveram sucesso no tratamento da HTP
Mecanismo dos canais K+ sensiveís à hipóxia
Estes canais de saída de potássio estão ligados a umas hemoproteínas, o que os permite serem sensíveis a variações da quantidade de oxigénio no sangue. Quando o O2 se liga a estes canais, inibe a sua atividade e leva então a um aumento da K+ concentração de iões dentro das células musculares lisas dos vasos pulmonares e à sua despolarização. Com a despolarização, Ca2+ dá-se um aumento da concentração de e consequentemente o remodelling vascular, havendo vasoconstrição e disfunção endotelial.
Anti-VEGF
Anti-EGFR
Anticorpos monoclonais dos factores de crescimento
Pensou-se que, inibindo a ligação dos factores de crescimento às células musculares lisas, podia impedir-se a sua proliferação e até fibrose, diminuindo, assim, a HTP
Não é utilizado porque origina tromboembolismos
Análogos das prostaciclinas
Receptor IP, que atua por proteína Gs para aumentar AMPc
Provoca vasodilatação arterial e venosa
Anti-agregante
Potenciação de estimulos nocicetivos
Vasodilatação na arteríola aferente, libertação de renina e natriurese
Efeito citoprotetor gástrico
Nota: Têm de ser administrados em perfusão contínua pois têm duração de ação muito curta
Alvos dos análogos das prostaciclinas
Vasos Plaquetas Nervos Rim Estômago
Reações adversas análogos das prostaciclinas
Dor local
Fibrose
Cefaleias, rubor, diarreias, naúseas, dores mandibulares
Via inalatória: tosse e broncoconstrição
Fármacos análogos da PGI2
Epoprostenol - semi vida de 6min
Treprostinilo - administrado via inalatória 4x ao dia; se administrado subcutâneo tem absorção rápida e completa metabolização hepática;
Iloprost - administrado via inalatória 6x ao dia
Selexipag
Agonista dos receptores da prostaciclina (é um não-prostanóide)
Administrado via oral
Mais receptivo para o receptor IP - menos reações adversas
Metabolizado pelo CYP
Terapêutica combinada
Não se consegue efeito só com um fármaco
Na terapêutica usam-se quase sempre associações de fármacos vasodilatadores, que têm como objetivo terapêutico aumentar a eficácia.
Exemplo: Antagonista da endotelina + NO
Antagonista da endotelina + inibidor da fosfodiesterase (ambrisentano tem mais eficácia que bosentano) - associação padrão é tadalafil e ambrisentano
Nota: a associação de tadalafil com um dador de NO pode provocar isquémia coronária por diminuição do retorno venoso
Receptores da endotelina
A endotelina activa dois subtipos de receptores: O receptor de endotelina A e o receptor de endotelina B. A musculatura lisa dos vasos pulmonares apresenta os dois subtipos de receptores, e o endotélio apenas apresenta o subtipo B.
Tem efeitos na proliferação por ativação das MAPcinases
Nota: os efeitos da endotelina no eixo HH, nomeadamente na vasopressina, revelaram-se muito significativos sob o ponto de vista clínico
Fármacos antagonistas da endotelina
Bosentano
Ambrisentano
Macitentano
terminação: -entano
Bosentano e Macitentano
Medicamentos órfãos
RA:
Hepatotoxicidade
Edemas periféricos, cefaleias e congestão nasal e nasofaringites (devido ao efeito vasodilatador)
Anemia (>macitentano), atrofia testicular e infertilidade (devido à importância da vascularização na fertilidade), teratogénico
Bosentano
Antagonista não seletivo (ETa e ETb)
Indicado para dispneia grave relacionada com HTP
Captado nos hepatócitos por OATP1B1 e B3 (SLCO/SLC21)
Transporte inibido por ciclosporina, rifampicina e sildenafil - aumenta o tempo de semi-vida, o que pode aumentar as reações adversas
Metabolizado pelo CYP2C9 e 3A4
Ambrisentano
Antagonista ETa
Eficácia e RAM semelhantes ao bosentano
Bloqueio ETb (sem consequências clínicas)
Menor prevalência de hepatotoxicidade, logo pode ser utilizado em casos de hepatotoxicidade
Administração oral, 1x ao dia
Porque é que os inibidores da endotelina não se utilizam como anti-hipertensores?
Pois o SRAA compensava o seu efeito.
Assim, são prescritos em baixas doses de modo a só atuar na vasculatura pulmonar. Tal é possível devido a uma maior densidade de receptores de endotelina, e visto que um dos estímulos para a libertação da endotelina é a hipóxia, sabendo que o pulmão tem sempre uma hipóxia relativa porque há uma regulação de acordo com as necessidades do organismo
Nota: Não revertem o remodeling
Estimulantes da guanilato ciclase
Riociguat
Vão aumentar o GMPc e atuar como vasodilatadores
Estimulam a ligação do NO e manutenção do mesmo
Administrado via oral
Tipos de guanilato ciclase
Existem dois tipos de
guanilato ciclase, a membranar , que é a que está ligada aos receptores
metabotropicos e a solúvel, onde actuam os fármacos.
Reações adversas Riociguat
Resultam da:
-estimulação da vasodilatação - cefaleias, síncope, edema periférico
-estimulação do cGMP, que por ser estímulo à segregação de HCL, origina dispepsia, naúseas e vómitos; por provocar aumento da bomba de protões funciona como irritante gastrointestinal, causando diarreia
CI:
Doentes hepáticos, hipotensos e grávidas
Inibidores da fosfodiesterases
Vão actuar, não por activação do cGMP, mas por diminuição da sua degradação, que leva ao relaxamento muscular Administração oral Sildenafil Tadalafil Vardanafil terminação: -fil
HTP e disfunção eréctil
Os fármacos utilizados no tratamento da hipertensão pulmonar (HTP) e da disfunção eréctil são exactamente os mesmos. Diferem, no entanto, na dose dada ao doente.
É utilizada maior dose no tratamento da disfunção eréctil
Reações adversas dos inibidores da fosfodiesterases
Por diminuição do suprimento sanguíneo do nervo óptico: dispepsia e alterações visuais
Taldalafil: hipotensão, bradicárdia e arritmia
Vardanafil: bloqueio na condução aurículo-ventricular. gerando síndrome QT longo
Reações adversas das combinações medicamentosas
Edema periférico Cefaleias Congestão nasal Anemia Síncope
Tratamento da disfunção eréctil
Os alvos terapêuticos são a via do NO, através do uso de nitratos orgânicos (aumenta o cGMP) ou inibição da PDE5
Fármacos usados na disfunção eréctil
Inibidores da fosfodiesterase 5
Anti-hipertensores
Fármacos que atuem no SNC ( anti-depressivos e anti-psicóticos)
Fármacos que mimetizem a testosterona
Anti-hipertensores usados na DE
IECA
ARA
(pois melhoram a função endotelial)
Nota: os beta-bloqueantes e os antagonistas da aldosterona contribuem para a impotência
