Farmacologia da inflamação das vias aéreas Flashcards
Consequências da inflamação das vias aéreas
Hiperresponsividade brônquica
Obstrução da via aérea.
Vantagens da câmara expansora
Favorece a chegada de todo o fármaco aos pulmões. Retenção das grandes moléculas, impedindo, por exemplo as candidíases provocadas pelos corticosteróides
Alvos terapêuticos
IL-5, IL-4 e IL-13
IL-5
Tem um papel muito importante na diferenciação, sobrevivência, migração e ativação dos eosinófilos
Logo, nas situações de origem eosinofílica, antagonizarmos a IL-5 parecia uma boa solução - surgiu mepolizumab e reslizumab (ligam-se diretamente à IL-5) e benralizumab (antagoniza o recetor da IL-5)
IL-13
Está relacionada com a exacerbação da asma (remodeling, produção de muco)
Proteinas anticalinas
Proteínas artificiais que são capazes de se ligar a antígenos, seja a proteínas ou a pequenas moléculas. Considerados um tipo de anticorpo mimético, sendo derivados de lipocalinas humanas
São mais específicas, não apresentando tantas reações adversas (são melhor toleradas) do que os anticorpos monoclonais.
Podem ser administradas via inalatória
Efeito sinergístico entre o Clopidogrel (anti-agregante plaquetar) e o Montelucaste (anti-leucotrienos)
Com o Clopidogrel inibimos as plaquetas e, por consequência, todos os mediadores por elas libertados, ou seja, há uma menor intervenção durante a crise asmática.
Terapêutica pluri-potencial (com células estaminais)
Os órgãos onde se encontra um maior número de células estaminais são aqueles que mais “se multiplicam
Esta terapêutica pretende levar as células estaminais de orgãos onde se encontram em maior abundância para outros, neste caso o pulmão, com o objectivo de reparar ou substituir estruturas funcionais lesionadas
Anticorpos monoclonais
Anti TNF-alfa Anti IL-5 Anti IL-4 Anti IL-13 Anti-IgE Anti-Linfopoietina estromal tímica
Anticorpos anti TNF-alfa
Existem apenas a nível experimental
Etarnecept
Anticorpos anti IL-5
Utilizados na asma eosinofílica Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Já comercializados Revelam uma diminuição das exacerbações, principalmente nas crianças, e um aumento do FEV1
Anticorpo anti IL-4
Não só dirigidos à própria interleucina, como ao seu recetor
Dupilumab
Modula o sinal da via IL-4 e IL-13
Verificou-se um aumento do FEV1
Anticorpo anti IL-13
Lebrikizumab
Tralokinumab
Benefício verificado ao nível do controlo sintomático, em doentes com níveis elevados de periostina
Nota: Periostina é uma proteína envolvida na fibrose e, portanto, no remodelling, que é estimulada pela IL-13
Anticorpos anti-IgE
Omalizumab: anticorpo humanizado que forma imunocomplexos inertes, não ativa o complemento
É uma terapêutica adicional aos
broncodilatadores e anti-inflamatórios.
Administrado via subcutânea quinzenal ou mensalmente
Tempo de latência >12 semanas
Melhora muitos sintomas de rinite e diminui o número de exacerbações da asma
RA: inflamação no local de injeção, cefaleias e febre
Gravidez: risco B
Antileucotrienos
Antagonistas dos recetores CysLTC
Particularmente eficazes na asma induzida por aspirina e exercício (mas menos eficazes que os beta agonistas)
Reduzem a eosinofilia no muco e atuam quer na fase
inicial da asma, quer na tardia.
Administrados uma vez ao dia, geralmente à noite (permite maior adesão)
O zafirlucaste é administrado 2x
Como têm um tempo de latência de um dia (24horas), não têm interesse nenhum nas agudizações, ou seja, usa-se para a terapêutica profilática de manutenção
São metabolizados pelo CYP3A4
Reações adversas antileucotrienos
Montelucaste: cefaleias, sensação de boca seca ou a intolerabilidade gastrintestinal, agitação e alucinações.
Notar que este fármaco trata a Asma induzida pela Aspirina e a Asma induzida pelo exercício.
Zafirlucaste: ↑ incidência de infeções, de mialgias e de alterações da função hepática.
Ambos: eosinofilia sistémica, por vezes com sinais clínicos de vasculite (síndrome de Churg-Strauss: exantema vasculítico, broncoespasmo, eosinofilia e insuficiência cardíaca), uma situação que é normalmente tratada com corticosteroides sistémicos.
Glucocorticoides inalados
O recetor dos glucocorticoides encontra-se no citoplasma, uma vez que é ativado vai ser transportado para o núcleo onde vai promover a transcrição de proteínas anti-inflamatórias, ou inibir a transcrição de proteínas pró-inflamatórias.
Ação nas vias aéreas:
-fosforilam as anexinas, levando à inibição da síntese de a.a.
-aumentam a expressão de receptores beta 2 por inibição das HDAC (histona desacetilase)
Reações adversas glucocorticoides inalados
Candidíase oral
Tosse
Disfonia
Glucocorticoide inalado ideal
Máxima retenção pulmonar para que não entre em via sistémica
Ligar-se bem às proteínas plasmáticas para que não haja tanta fração livre
Baixa biodisponiilidade oral
Rápida clearance hepática
Pró-fármaco ativado apenas aquando a sua chegada ao pulmão.
Alvos terapêuticos e biomarcadores
Analisando os biomarcadores presente na expetoração podemos determinar qual o alvo terapêutico onde devemos atuar
Sulfato de magnésio
Usado especialmente nas crianças
Impede a entrada de cálcio nas células musculares, tendo portanto propriedades espasmolíticas - bloqueio da contração muscular.
Intervêm na regulação da libertação dos mediadores: a libertação da acetilcolina é diminuída, não ocorrendo a sua ação a nível dos brônquios, que é a broncoconstrição.
Administração endovenosa ou inalatoria, associado a brometo de ipatrópio ou agonistas beta
Ação dos leucotrienos
Produzem broncoconstrição, aumento da reactividade brônquica, aumento da permeabilidade vascular, aumento da secreção de muco e, ainda, recrutamento
de células inflamatórias, nomeadamente de eosinófilos.
Fármacos glucocorticoides inalatórios
Budesonida Fluticasona (+ potente) Beclometasona Flunisolida Triamcinolona
Mecanismos possiveis dos glucocortidoides
Trans-repressão
Cis-repressão
Trans-ativação
Cis-ativação
Trans-ativação
Induz a transcrição de genes que codificam para proteínas anti-inflamatórias, como a anexina-1 (lipocortina).
Cis-repressão
Liga-se a GRE negativos o que conduz à supressão de genes que codificam proteínas essenciais para o nosso metabolismo e homeostasia, sendo este o mecanismo responsável pelos efeitos adversos
Trans-repressão
Liga-se à proteína CBP (“CREB Binding Protein”), impedindo que esta ative o fator de transcrição NF-KB, limitando-se assim a extensão da resposta inflamatória
Cis-ativação
Os glucocorticoides estimulam o recrutamento da histona-desacetilasee inibem a ação da histona-acetiltransferase.
A exposição da cromatina, a sua descondensação, é crucial para que ocorra transcrição génica.
A histona-acetiltransferase promove a transcrição génica ao promover a acetilação das histonas. Pelo contrário, a histona-desacetilase promove a supressão génica ao desacetilar as histonas da cromatina.
IL-17
Na asma neutrofílica, os neutrófilos são ativados através da IL-17, que é expressada por Linfócitos
