Farmacologia do osso Flashcards
Agentes anabolizantes
Análogos da PTH
Aumentam a reabsorção de osso e o volume do osso esponjoso e a espessura cortical, mas também aumentam a sua porosidade
Anti-reabsorventes
É o caso dos bisfosfonatos
Inibem a atividade dos osteoclastos
Previnem a degradação do osso esponjoso e potencialmente o adelgaçamento do osso cortical
Usados no tratamento das osteoporose
Aumento de cálcio circulante
Uma das reações adversas comum a praticamente quase todos os fármacos análogos do cálcio que afetam o metabolismo do osso está relacionada com o aumento de cálcio circulante que, por sua vez, está muito associado às patologias cardiovasculares, pois causa: arritmias, tromboses, ativação de vários fatores de coagulação
Terapia hormonal de substituição
Não é utilizada pois favorecia a patologia isquémica cardíaca, o que significa que, do ponto de vista do
osso, o risco era superior ao benefício
Porque é que a osteoporose surge essencialmente após a menopausa?
Porque os estrogénios vão estimular a formação do osso e manter o remodelling deste osso.
Assim, mantêm a OPG elevada para que não haja uma ativação excessiva dos osteoclastos.
Na menopausa, dá-se uma diminuição dos estrogénios, levando a uma maior reabsorção em comparação à síntese do osso, culminando em osteoporose.
Fármacos usados na terapêutica da osteoporose associada à menopausa
Bifosfonatos Anticorpo inibidor do RANKL (Denosumab) Análogo da hormona paratiroideia Inibidor da catepsina Inibidor da esclerostina
Bifosfonatos
Depositam-se na matriz do mineral do osso e vão ter dois mecanismos de ação:
- diminuem a solubilidade de hidroxiapatita (formada por fosfato e cálcio), aumentado a resistência à digestão pelos osteoclastos
- são fagocitados pelos osteoclastos, impedindo a formação de colesterol nos osteoclastos e levando consequentemente à apoptose dos mesmos. Este é o mecanismo com maior impacto
Mecanismo bisfosfonatos
Inibem a atividade dos osteoclastos, previnem a degradação do osso esponjoso
Em doses elevadas diminuem turnover ósseo e inibem a mineralização (efeito não desejável)
Biodisponibilidade oral muito baixa (1-6%), ou seja,
absorvem-se muito mal no trato gastrointestinal
Causam irritação da mucosa gástrica e são indutores de ulceração e de gastrite
Elevada permanência no organismo (2 em 2 anos)
Têm de ser tomados em jejum, com água e a pessoa, após a toma, não se deve deitar para evitar o contacto permanente do bifosfonato com o esófago ou a mucosa diretamente
Excreção renal
Não podem ser administrados com inibidores da bomba de protões
Reações adversas bisfosfonatos
- Hipocalcemia: a degradação da matriz óssea é menor, porque a atividade dos osteoclastos é menor, logo a captação de cálcio para a circulação também diminui;
- Ulceração da mucosa gastrintestinal superior;
- Alterações ligeiras do trânsito gastrintestinal;
- Reações de hipersensibilidade
- Nefrotoxicidade: está associada ao fármaco em si e não ao seu mecanismo de ação.
- Osteonecrose mandibular: associada a tratamentos mais prolongados
- Fraturas atípicas: osso fratura menos vezes, mas quando fratura é em locais mais incomuns e é mais difícil de tratar.
- Fibrilhação auricular
Fármacos Bifosfonatos
Ácido alendrónico Ácido clodrónico Ácido Ibandrónico Ácido zoledrónico Pamidronato dissódico Risedronato de sódio Tiledonato dissódico
Análogos PTH devem ser administrados em pequenas doses
Se forem administradas doses muito altas existe muita ativação de osteoblastos, com consequente ativação do RANKL que culmina na ativação de muitos osteoclastos. Deixa de existir um balanço benéfico entre a ativação dos osteoblastos e a ativação dos osteoclastos.
Relembrar: OB estimulam ativação dos OC
Mecanismo ação Teriparatida (análoga PTH)
Aumenta a expressão do RANKL e simultaneamente diminuindo a atividade da osteoprotegerina e assim
culminado na estimulação do remodeling do osso.
Liga-se ao receptor PTH
Mobiliza o Ca2+ do osso
Aumenta a reabsorção de Ca2+ renal e diminui a de fosfato
Estimula a síntese de calcitrol
Atua no rim, osso e GI
Administração via subcutânea, 1x ao dia
Reações adversas Teriparatida
Hipercalcémia (reação adversa mais frequente) Hipercalciúria Arritmias (muitas vezes associadas à hipercalcémia) Cefaleias Náuseas Tonturas Cãibras Osteosarcoma
Fármaco anticorpo inibidor do RANKL
Denosumab
Anticorpo monoclonal que vai bloquear o RANK-Ligando
Denosumab
A eficácia deste fármaco é sempre relativamente reduzida. No entanto, mostrou-se eficaz a reduzir as fraturas em mulheres com osteoporose pós-menopáusica.
Tem ação semelhante à OPG, ligando-se ao receptor RANK, de modo a evitar a ativação dos osteoclastos
Reações adversas denosumab
Administração por via subcutânea, dose única de 6 em 6 meses, o que é uma vantagem. Reações adversas: 1. Infeções Urinárias 2. Infeções respiratórias superiores 3. Dor nos membros inferiores 4. Dor Ciática 5. Obstipação 6. Cataratas 7. Erupções cutâneas
Romosozumab
Inibidor das esclerostinas.
A ativação da via WNT conduz a um aumento de B-catenina no plasma e esta por sua vez leva a uma ativação da estimulação da proliferação celular e ao crescimento do osso
O fármaco é um inibidor das esclerostinas, pelo que ele vai inibir a ação das esclerostinas, o que conduz a uma inibição da inibição da via WNT, ou seja, há uma
maior ativação da via WNT. Assim, há um aumento da proliferação das células ósseas.
Duas injeções subcutâneas mensais
Reação adversa Romosozumab
Reações no sítio da injeção
Dores articulares
Cefaleias
Inibidores da catepsina-K
A catepsina é uma protéase lisossomal, produzida essencialmente pelos osteoclastos.
Essa enzima é ativa em ambiente ácido e tem como finalidade digerir a matriz orgânica do osso.
O Odanacatib vai inibir a atividade dessas protéases, diminuindo a degradação óssea e, consequentemente reforça a estrutura do osso.
SERM (Modeladores seletivos dos receptores de estrogénio)
Atua no osso, endométrio, mama e sistema cardiovascular
Não tem risco de cancro da mama
Atividade agonista dos estrogénios do osso e sistema CV e antagonista na mama e útero
Aumento da atividade osteoblástica e diminuição da osteoclástica
Administração oral, baixa disponibilidade
Vitamina D exógena
A vitamina D endógena tem de ser metabolizada ao nível da pele, fígado e rim e só depois é que está apta para exercer as suas funções.
Função da vitamina D
Aumenta a absorção de Cálcio e Fosfato ao nível do trato gastrointestinal.
Aumenta a reabsorção de cálcio no rim. Consequentemente, há um aumento da eliminação de Cálcio ao nível renal, aumentando a probabilidade de calciúria e de nefrolitíase.
Favorece o Turnover do osso, através da diferenciação e ativação dos osteoblastos.
Administração oral e endovenosa
Ligação alfa-globulina
Tempo de semi-vida: 22h
Efeito contraditório da vitamina D in vitro e in vivo
IN Vitro
A vitamina D estimula a expressão RANKL, que por sua vez aumenta a atividade dos ostoclastos.
IN VIVO
A vitamina D e os seus derivados, como calcitriol, alfacalcidol e eldecalcitol são utilizados como
medicamentos terapêuticos para a osteoporose, pois aumentam a densidade mineral óssea em pacientes com osteoporose.
Análogos da vitamina D
D2 ou D3 exogéneas Alfacalcidol Calcitriol Eldecalcitiol Colecalciferol
Ranelato de Estrôncio
É uma combinação de fármacos
É um ácido orgânico ligado a catiões divalentes.
É semelhante ao cálcio na absorção intestinal, eliminação renal e incorporação óssea - o estrôncio deposita-se na matriz e diminui a fragilidade da microestrutura óssea.
Administração oral
Não se usa devido às RA cardiovasculares
Administração aguda de glucocorticoides
Em situações de administração aguda, os glucocorticoides aumentam a apoptose dos osteócitos, diminuem a atividade dos osteoblastos, aumentam diretamente a atividade dos osteoclastos e aumentam a reabsorção do osso. São, portanto, os agentes iatrogénicos frequentemente associados à osteoporose.
Administração crónica de glucocorticoides
Em situações de administração prolongada não se verificam os mesmos efeitos, pois com a diminuição da atividade dos osteoblastos a longo prazo, também haverá uma diminuição consecutiva da atividade dos osteoclastos (o ciclo). Assim, em situações cronicas, os glucocorticoides não levam ao aumento da reabsorção do osso.
