Farmacologia do vómito Flashcards
Associação antagonistas NK1 + antagonistas 5HT3
Os fármacos antagonistas NK1 são mais eficazes na emese tardia enquanto que os antagonistas 5-HT3 são mais eficazes na emese aguda, por isso é que esta combinação se torna eficaz.
Exemplo desta associação: Netutipan + Palonosetron
Antagonistas competitivos 5HT3
Ondansetron
Dolasetron
Granisetron
Antagonista não competitivo 5HT3
Palonosetron
É o único que inibe a emese aguda e a tardia
Interage com a via de sinalização da substância P, iniciada pelo receptor NK1
Antagonista 5HT3
Trata a emese aguda e enxaquecas
RA: cefaleias, obstipação ou diarreia, tonturas
Antagonistas D2
São os mais eficazes mas menos seguros
RA: hiperprolactinémia, galactorreia, amenorreia, discinesia, falsos positivos na gravidez
Aumentam o tónus esofágico, a pressão intragástrica, a motilidade intestinal, aumentam o esvaziamento gástrico (são prócinéticos intestinais)
Domperidona
Antagonista D2 Benzamida Não atravessa a BHE Provoca aumento do intervalo QT Sofre metabolização hepática É mais seletivo
Antagonista NK1
Aprepitant
Antagonistas muscarínicos
São anticolinérgicos
Escopolamina
Diciclomina
Particularmente utilizados no enjoo do movimento, mas também nos enjoos na gravidez
Os efeitos anti eméticos provêm do antagonismo de M3 e M5.
Antagonistas D2
Anti-psicóticos (fenotiazinas): Cloropromazina - não são utilizados dado provocarem bastantes RA, atravessam a BHE Benzamidas (de ação central): Metoclopramida Domperidona
Palonosetron
Antagonistas 5HT3
Único que inibe a emese aguda e tardia
Nomenclatura antagonistas 5HT3
Terminação:
- setron
Ondonsetron, Granisetron e Dolasetron são antagonistas competitivos
Palonosetron é um antagonista não competitivo (modulador alostérico positivo)
Local de ação dos antagonistas 5HT3
Hipocampo Células enterocromafins Células ganglionares entéricas pós-sinápticas Núcleo trato solitário Área postrema CTZ
Mecanismo dos antagonistas 5HT3
RA:
Cefaleias, obstipação ou diarreia, tonturas
Tratamento:
Enxaquecas, emese aguda provocada por anti-neoplásicos
Local de ação dos antagonistas D2
SNC (estriado, substância negra, pituitária)
Área postrema
Núcleo Trato solitário
Adenohipófise + CTZ + TGI –> FORA DA BHE
Mecanismo dos antagonistas D2
GI:
Aumentam o tónus esofágico, a pressão intragástrica e a motilidade intestinal
Aumentam o esvaziamento gástrico (é um pró-cinético)
CTZ:
Alivio das naúseas e vómitos
RA:
Hiperprolactinémia, galactorreia, amenorreia, discinésia, falsos positivos na gravidez
Metoclopramida vs Domperidona
Domperidona: < biodisponibilidade oral > ligação a proteínas 7-8 horas semi vida excreção biliar/fecal/urinária Não atravessa a BHE (pode ser usada na gravidez) Provoca aumento do intervalo QT Mais seletivo Efeito pró-cinético
Metoclopramida: > biodisponibilidade oral < ligação a proteínas 4-6 horas semi vida Excreção renal não metabolizada Em maiores doses pode atuar nos receptores 5HT3 Efeito anti-emético RA: sintomas parkinson-like
Nomenclatura antagonistas NK1
Terminação:
- tant
Local de ação dos antagonistas NK1
Núcleo trato soltário
Área postrema
SNC e SNP
Mecanismo ação antagonistas NK1
Antagonista da substância P
São recetores acoplados a uma proteína Gq, pelo que vão estimular a Fosfolipase C, que culmina numa excitabilidade neuronal.
Tratam, juntamente com corticoesteróides, a emese tardia provocada por anti-neoplásicos
Metabolizado pelo CYP3A4
RA:
Arritmias com prolongamento QT
Antagonistas H1
São, na verdade, agonistas inversos Os de 1ª geração atravessam a BHE Ciclizina Dimenidrato Prometazina Doxilamina Difenidramina Associados a proteínas Gq: estimulam a fosfolipase C, levando ao aumento o DAG e IP3, que levam consequentemente a um aumento do cálcio intracelular.
Local de ação antagonistas H1
Área vestibular
CTZ
Núcleo trato solitário
Mecanismo ação antagonistas H1
Tratamento:
Enjoo movimento - cinetose (vestibular)
RA:
Aumento do apetite, prolongamento QT, hipotensão, tontura, taquicardia, sedação
Local de ação antagonistas muscarínicos
Área vestibular
CTZ
Núcleo trato solitário
Mecanismo ação antagonistas muscarínicos
Proveniente da planta beladona Atua em M3 e M5 Tratamento: Cinetose, enjoo na gravidez RA: Taquicardia, midríase, membranas mucosas secas, illéus, retenção urinária, agitação
Agonistas CB1
Dronabinol
Nabilona
Vão ter efeitos similares à marijuana, pelo que são capazes de gerar euforia, sonolência, ansiedade,
tonturas, paranoias e alterações de pensamento.
Local de ação agonistas CB1
SNC
Pulmões, fígado, rins
Mecanismo ação agonistas CB1
Absorção oral elevada, VD elevado, administrado antes e após quimioterapia, inicio de efeito em 1-2 horas
No SNC diminui a libertação de GABA
São recetores acoplados a uma proteína Gi, pelo que inibem a atividade de cAMP.
Diminui: a dor visceral, diarreia, inflamação do intestino, refluxo GI, secreção gástrica, esvaziamento gástrico
RA:
Degradados pelo FAAH
Muito lipossoluveis
Beta histidina
Agonista H1, não se sabe bem o mecanismo mas pode atuar como anti-emético
Antagonistas opióides
Podem funcionar como anti-eméticos
Naloxeno
Atua no SNC
Maior afinidade para os receptores μ, depois δ e, por fim, κ
Glucocorticóides
Podem funcionar como anti-eméticos Dexametasona Administração via oral ou endovenosa RA: Insónia, azia CI: Diabetes - por serem hiperglicemiantes
Receptores opióides μ e δ
Associado a proteína Gi:
Diminuem cAMP
Aumentam permeabilidade ao K+
Provocam: HIPERPOLARIZAÇÃO
Receptores opióides κ
proteína Gk:
Bloqueio dos canais de Ca2+ ddv: diminuição da entrada
Provocam: Inibição pré-sináptica da libertação de NT
Opióides e emese
a) diretamente na CTZ – existem recetores μ e δ
b) pela diminuição da motilidade gastrointestinal – através dos recetores μ e κ: esvaziamento gástrico mais lento
c) estimulam a área vestibular – através de recetores κ e δ: levam a sintomas de vertigens e mais vómitos desencadeados por movimento
Nota: Os opioides diminuem a absorção de outros fármacos - o que explica porque é que a emese provocada por opioides é a mais difícil de se controlar.
Sistema nervoso entérico
É formado pelo plexo mientérico (Auerbach’s), encontrado entre as camadas musculares longitudinal e circular; pelo plexo submucoso (Meissner’s), encontrado sob o epitélio.
Plexo mientério - regula o controlo motor
Plexo submucoso - regula a secreção, transporte de fluídos e fluxo vascular
Porque é que não são usados antagonistas da Ach mas sim muscarínicos?
ACh afeta todas as classes de receptores colinérgicos (nicotínicos e muscarínicos) e é rapidamente degradada pela acetilcolinesterase
Inibidores da acetilcolinesterase
Permitem a acumulação de Ach nos locais de ação, acelerando o trânsito GI por potenciar os efeitos contráteis da Ach libertada em junções sinápticos e neuromusculares
Neostigmina: usada off-label em desordens gástricas, tais como a sindrome de Ogilvie (pseudo-obstrução) e iléo paralítico
Anti-neoplásicos
Podem provocar emese
Emese aguda
<24h após tratamento com anti-neoplásico (costuma ser pós 1 a 6h)
Universal
Inibida pelos antagonistas 5HT3
Emese tardia
Costuma ter um pico 48h a 72h pós anti-neoplásicos
Afecta apenas alguns doentes
Inibida pelos antagonistas NK1 e corticoesteróides
Ouvido interno
Receptores M1, H1 e opióides
CTZ
Receptores M1, D2, 5HT3, CB1 e opióides
Intestino delgado e estômago
Receptores 5HT3
Núcleo do trato solitário
Receptores M1, D2, H1, 5HT3, CB1, NK1 e opióides
Cisplatina
Este fármaco é um antineoplásico que provoca emese e é a partir deste fármaco que se testam todos os anti-eméticos
Receptores dopamina
Família D1:
Engloba os recetores D1 e D5; Proteína Gs
Família D2:
Engloba os recetores D2, D3 e D4; Proteína Gi
Agonistas 5HT4
Cisaprida
Procinéticos (eram utilizados em caso de GERD - Gastro Esophageal Reflux Disease - e gastroparesia).
Foram retirados do mercado por causarem arritmias (prolongamento do intervalo QT)
Associações a dexametasona
Elevado risco de emese:
Dexametasona + antagonista 5HT3 + antagonista NK1
Risco moderado:
Dexametasona + Palonosetron
Nota: O aprepitant inibe o metabolismo da dexametasona (ou seja, menores doses de dexametasona são necessárias de administrar).