Farmacologia das dislipidemias Flashcards
Tipos de Lípidos
Ácidos gordos - triglicerídeos
Esteróides - colesterol
Fosfolípidos - emulsificadores e bicamada lipidica
Funções dos lípidos
Têm importância estrutural pois fazem parte de todas as membranas das nossas células;
Servem de reserva energética;
Formam uma barreira de isolamento elétrico para a produção do impulso nervoso;
São percursores de hormonas, ácidos biliares e vitamina D Estão envolvidos nos
processos de sinalização celular.
Transporte no plasma
Para os lípidos chegarem às células, têm de ser transportados no plasma, porque são insolúveis, este transporte ocorre através de lipoproteínas
Tipos de lipoproteínas
Quilomicra - maior volume, menor densidade
VLDL
LDL
HDL - menor volume, maior densidade
Funções das apolipoproteínas
- Estabilização da lipoproteína;
- Servem para serem reconhecidas pelos seus ligandos;
- Cofatores enzimáticos;
Apolipoproteínas e lipoproteínas
Quimolicra - Apo B48, em circulação adquirem a Apo E e Apo C2
LDL, IDL, VLDL - Apo B100
HDL - Apo A1
Lipoproteína LPa - semelhante a LDL, só que apresenta uma ligação covalente da Apo B100 com uma Apo A
LPa
Sintetizada no fígado
Contém pontes de dissulfeto
Estruturalmente semelhante ao plasminigénio, impedindo a formação de plasmina, o que promove um estado pró-trombótico por redução da fibrinólise
O aumento da sua concentração constitui um factor de risco de doença coronária
Metabolismo das lipoproteínas
Via exógena - lípidos provenientes da dieta
Via endógena - colesterol sintetizado no fígado
Via exógena
Os lípidos da dieta são absorvidos no intestino delgado
MTTP (microsomal triglyceride transfer protein) é uma proteína presente no reticulo endoplasmático do
enterócito e que vai empacotar os ácidos gordos livres e colesterol, agora na forma de ésteres de colesterol e
triglicéridos - formando os quilomicra.
Estes passam para a linfa
As apolipoproteínas ativam a lipoproteína lípase que vai hidrolisando e libertando os ácidos gordos livres a partir dos triglicéridos.
Estes ácidos gordos livres vão ser distribuídos pelas várias células de todo o corpo
Resulta um remanescente de quimolicra
Esta partícula vai ser internalizada no fígado
Os seus triglicéridos podem ser utilizados para formar VLDLs e as apolipoproteína são incorporadas noutras lipoproteínas.
ACAT e LCAT
A LCAT e a ACAT ambas esterificam o colesterol. Uma atua na via exógena (ACAT) e outra na endógena (LCAT)
Via endógena
Ocorre no fígado
Atua a HMG-CoA redutase
O colesterol vai ser empacotado com triglicéridos e apolipoproteínas, como a ApoB100, formando VLDLs.
A ApoB100 ativa a lipoproteína lípase, ocorre a hidrolise e libertação de ácidos gordos livres dando origem a proteínas de densidade intermédia (IDL) ou remanescentes de VLDL.
Se perderem mais lípidos dão origem às LDL
Os recetores ligados à LDL são internalizados e depois reciclados
PCSK9
É uma protease que bloqueia a reciclagem dos receptores LDL e promove a degradação no lisossoma do receptor LDL, diminuindo assim a quantidade de receptores LDL
Transporte reverso de colesterol
Corresponde à remoção do colesterol e de alguns TAG dos tecidos extra-hepáticos, para serem transportados e devolvidos ao fígado, de forma a serem excretados ou para transformados, formando-se sais biliares e hormonas.
Mecanismo do transporte reverso do colesterol
A ApoA-1 é reconhecida pelos transportadores ATP, os ABCA1 ou ABCG1, que permitem que o colesterol livre passe para as HDL nascente. Antes, há ação das LCAT. Assim o colesterol, que inicialmente estava na sua forma livre, é então esterificado e passa para o interior das HDL. Originam-se as HDL maduras.
Estas são reconhecidas pelos scavenger receptors do tipo 1B (SR-BI) e são removidas da circulação para o hepatócito;
Sofrerem ação da CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol). A HDL dá esteres de colesterol
a todas as lipoproteínas que têm ApoB (LDL, VLDL ou IDL) e em troca recebe destes triglicéridos. Esta é a maneira que a HDL tem de se livrar de alguns ésteres de colesterol, ficando assim pronta para ir aos tecidos
extra-hepáticos receber mais.
Lipoproteína lipase (LPL)
Esta enzima hidrolisa TG em circulação e tem como cofactor a ApoC2, que ativa a LPL e é inibida pela ApoC3
Ancorada pelo sulfato de heparano dos proteoglicanos aos capilares
A sua sintese é estimulada pela insulina
Hidrolisa triglicerídeos circulantes em VLDL
O seu défice causa hiperlipoproteinémia tipo 1 e acumulação de quimolicra no plasma
Lipase hepática
Transforma HDL2 em HDL3 É sintetizada e secretada pelo fígado A sua libertação é regulada pelo HDL A deficiência de HL causa um aumento das HDL e IDL e diminuição da LDL
LCAT
Sintetizada no fígado
Realiza a esterificação do colesterol, ou seja, dá um ácido gordo
Neste caso, quem dá esse AG é uma lectina
A ligação da LCAT ao HDL é mediada pela Apo A1
O défice desta enzima origina a opacificação da córnea, doença conhecida como “fish eye”
ACAT
Existem duas isoformas consoante a localização
ACAT1: macrófagos, neurónios
ACAT2: hepatócitos e enterócitos
Neste caso, quem dá um AG é a Acil-CoA
CETP
Esta enzima realiza a troca entre as HDL, que dão ésteres de colesterol às lipoproteínas com ApoB e recebem destas os triglicerídeos.
É um alvo terapêutico no metabolismo das lipoproteínas.
Tríade lipídica aterogénica
- hipercolesterolemia;
- níveis baixos de HDL;
- hipertrigliceridemia;
Aterosclerose
As LDL quando estão muito tempo em circulação acabam por entrar na camada íntima dos vasos e são oxidadas.
São, depois, reconhecidas pelos macrófagos e ocorre ativação imunológica
É um conjunto de fatores que originam as foam cells e que vão dar origem ao processo aterosclerótico.
Propriedades anti-ateroscleróticas das HDL
As HDL normalmente são chamadas de bom colesterol porque vão retirá-lo dos tecidos extra-hepáticos e fazer o transporte reverso do colesterol.
Apresentam, ainda, funções anti inflamatórias, anti-oxidantes e anti trombótica.
A HDL impede a passagem dos monócitos para a íntima, inibindo a oxidação das LDL, as quais já não são reconhecidas pelos sacavenger receptors e não entram para o interior do macrófago.
Tratamento das dislipidémias
A primeira opção é sempre não farmacológica!!! Retirar os factores de risco possíveis, pois caso contrário nem serve de nada dar apenas o fármaco.
Farmacologicamente:
Reduzir as LDL é o principal alvo terapêutico para o tratamento da dislipidemia;
O segundo alvo terapêutico é reduzir os níveis de lipoproteínas não HDL (VLDL, IDL)
Aumentar as HDL vem apenas como terceiro objetivo.
Fármacos para o tratamento das dislipidémias
Inibidores da síntese de colesterol - estatinas
Inibidores da absorção dos sais biliares - sequestradores de ácidos biliares
Inibidores da absorção do colesterol
Fibratos
Niacina
Estatinas
Inibidores competitivos da HMG-CoA Redutase
Atuam na via do mevalonato (síntese de colesterol- via endógena)
É utilizado em 1ª linha para baixar o LDL
Com a redução da síntese endógena do colesterol vai haver o aumento do SREBP, responsável pelo aumento da expressão de recetores de LDL no hepatócito - havendo mais recetores, temos maior remoção de colesterol da circulação - Causam up-regulation dos receptores das LDL
Administradas oralmente
Efeitos pleiotrópicos das estatinas
São os efeitos protetores
Diminuição dos isoprostanóides (que têm um efeito pró-inflamatório)
Efeitos das estatinas
Diminuem o LDL e aumentam o HDL Diminuem os TAG, o stress oxidativo e a inflamação vascular Aumento assintomática das transaminases Estabiliza a placa aterosclerótica Nota: deve ser tomado à noite
Rosuvastatina
Tem um grupo metano-sulfanamida, é mais atrativa para a redutase, logo precisa de uma menor dose
Reações adversas estatinas
Mialgias, miosite, rabdomiólise, neuropatia periférica, lúpus, diabetes mellitus
Toxicidade hepática e muscular
Metabolizado pelo CYP3A4 - interações medicamentosas
As mais lipofílicas causam mais reações adversas
Sequestradores de ácidos biliares
Têm mais efeito quando combinados com estatinas
Estes fármacos são resinas catiónicas que atraem cargas negativas dos ácidos biliares e impedem a sua reabsorção pelo fígado, ligando-se não covalentemente e aumentando o seu tamanho (sendo excretados nas fezes)
Leva a que o colesterol hepático seja levado para a via de síntese de sais biliares
Aumenta a síntese de receptores LDL
O seu efeito é atenuado pela síntese de colesterol hepático, causada pela upregulation da HMG-CoA redutase
Reações adversas sequestradores de sais biliares
Intolerância GI, naúseas, vómitos, meteorismo, diarreia, litiase vesicular,mal absorção de vitamina K
Fármacos sequestradores de sais biliares
Colestiramina
Colestipol
Colesevalam
Inibidores da absorção de colesterol
Atua na proteína de transporte NPC1L1
Inibidor seletivo da absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis
Aumento dos receptores LDL
Síntese compensatória de colesterol por parte do fígado - são utilizados em conjunto com as estatinas, reduzindo a dose necessária e as RAs
Fármacos Inibidores da absorção de colesterol
Ezetimibe
Esteróis vegetais - efeito mínimo, sendo necessária doses muito elevadas
Fármacos Fibratos
Gemfibrozil Bezafibrato Ciprofibrato Fenofibrato (3ª geração, sendo que os restantes foram retirados do mercado)
Fibratos
São agonistas do PPARa (peroxisome proliferator-activated receptors) – recetor nuclear
Ligam-se aos PPARa, formando um heterodímero
Aumentam o metabolismo das lipoproteínas:
Estimulam a oxidação de ácidos gordos, aumentam a expressão de Apo A1 e A2 (aumentam HDL), reduzem a expressão de Apo CIII, aumentam a síntese de LPL (diminui VLDL)
Diminuição ligeira das LDL (efeito não significativo)
Reações adversas fibratos
Intolerância GI, miosite, litiase vesicular
Ligam-se à albumina
Inibem o CYP3A4, interferindo na metabolização de estatinas aumentando a toxicidade e potenciam a ação de anticoagulantes orais
CI: grávidas, crianças e doentes com IR
Indicações dos fibratos
Hipertrigliceridémia
Disbetalipoproteinémia
Associação com estatinas nas dislipidemias mistas
Niacina
É uma vitamina B3, usada na síntese de NAD e NADPH
Alvo terapêutico: receptor GPR109A
Inibe o transporte de AG para o fígado, inibindo a síntese hepática de TAG e consequentemente, de VLDL e LDL
Aumenta a atividade da lipoproteína lipase
Único fármaco que diminui a LPa
Aumenta a HDL mas não a sua função antioxidante
Induz a produção de prostaciclinas, principalmente na forma de libertação rápida
Aumenta a concentração de HDL-C através da diminuição da degradação da Apo A-I
Reações adversas niacina
Hepatotoxicidade
Hiperuricémia
Hiperglicémia
Flushing e prurido - pois o receptor GPR109A existe nas células da derme e vai fazer com que haja uma libertação de prostaglandinas, que vai levar a uma vasodilatação, fazendo com que estes doentes fiquem com a cara vermelhíssima e com comichão
Inibidores de CETP
Esta proteína (CETP - Cholesteryl ester transfer protein) transfere o colesterol da HDL para as VLDL e LDL em troca de triglicéridos.
Não resultou
Torcetrapib
Outros fármacos
Inibidores da síntese de Apo B100
Inibidores da síntese da Apo A
Inibidores da síntese da Apo CIII
Locais de produção das lipoproteínas
Quimolicra - intestino
VLDL - fígado
LDL - vêm das VLDL
HDL - intestino
Exceção das estatinas
São todas administradas na forma de HMG-CoA redutase, excepto a lovastatina e sinvastatina, que são pró-fármacos
Mecanismos das estatinas
O tempo de semi-vida é 1-5 horas em todas excepto, na Pitavastatina, Rosuvastatina e Atorvastatina, em que a semi-vida é maior.
A síntese endógena do colesterol é à noite, logo com baixa semi-vida estas têm de ser tomadas à noite.
A absorção de alimentos aumenta a da Lovastatina, reduz a da Fluvastatina e Pravastatina, e
não tem alteração na Sinvastatina, Atorvastatina, e Rosuvastatina.
Todas tem uma elevada afinidade para proteínas plasmáticas, excepto a Pravastatina
Pode haver polimorfismos dos transportadores de Estatinas (OATP1B1) ou inibição farmacológica por
ciclosporina e inibidores da protéase
Fármacos anti PCSK9
Alirocumab
Evolucumab
Usados na hipercolesterolémia familiar
Vai aumentar os receptores de LDL, logo aumenta a captação dos mesmos e diminui os LDL em circulação
Resumindo a ação dos fármacos
LDL:
Todos diminuem
TG:
Todos diminuem excepto os sequestradores de sais biliares que aumentam ou mantêm
HDL:
Todos aumentam excepto os sequestradores de sais biliares que não alteram
Colesterol (síntese):
Os sequestradores de sais biliares e os inibidores da absorção de colesterol aumentam
Lpa:
Só é afetado pela niacina, que diminui
Fibratos + Estatinas
A toma combinada de fibratos e estatina está indicada para o tratamento de dislipidémias graves, mas aumenta o risco de rabdomiólise.
Tiazida + espironolactona
Evita a depleção de potássio
