Farmacologia da hemostase Flashcards
Ticoplidina
Começou a estar muito relacionada com leucopenia, portanto havia diminuição da contagem de glóbulos brancos.
Já não é usado
Clopidogrel + IBP
O IBP inibe o CYP2C19 que é responsável pela ativação do clopidogrel. Desta forma, a administração concomitante dos dois leva a uma ligeira diminuição dos efeitos do segundo fármaco
Plasugrel
Novo
Requer ativação metabólica no fígado
Início de ação mais rápido
A inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP é maior e mais previsível
Menor risco de enfarte
Elevado risco de hemorragia
Pode originar púrpura trombocitopénica trombótica
Alternativa em relação ao clopidogrel para pacientes que tenham uma perda de função de um dos alelos do CYP2C19.
Vitamina K
Uma intoxicação devida a anticoagulantes, o “antídoto” será a vitamina K.
Um sintético da vitamina K, que é a fitomenadiona
Fitomenadiona
Promova a síntese de: Protrombina; Fatores VII, IX e X; Proteínas anticoagulantes C e S; Proteína Z (cofator do inibidor do Xa); Osteocalcina; Matriz da proteína GIa Gas6. A fitomenadiona é metabolizada rapidamente e é excretada na bílis e urina.
Uso dos fármacos anticoagulantes
Prevençao da trombose profunda, tromboembolismo pulmonar - evitar situações de estase em doentes acamados
Prevenção do cardioembolismo (AVC) na fibrilhação auricular - aurícula esquerda não está a contrair, havendo estase e formando um trombo
Prevenção de trombose nas próteses valvulares mecânicas - é um corpo estranho
Tratamento da trombose venosa profunda/ embolismo pulmonar
Tratamento dos síndromes coronários agudos
Em pessoas com tendência a ter tromboses (trombofilia)
Alvos terapêuticos
Bloqueia a ativação de enzimas, bloqueando, assim, um passo da cascata
Heparina não fraccionada
Tem um efeito indireto, vai ligar-se à antitrombina e aumentar a sua atividade, o que por usa vez inibe a protrombina e o factor Xa
Mecanismo ação HNF
Inibe- II, IX, X, XI, XII
Ativa- AT-III
Tem uma janela terapêutica estreita
A biodisponibilidade variável obriga à monitorização obrigatória: aPTT (tempo de protrombina ativada)
Reversão fácil com Protamina (baixas doses; pois doses elevadas vão mimetizar a ação da heparina)
Metabolismo hepático (usada em doentes com IR)
Início de ação imediato
Dose ajustada ao peso
RA:
Trombocitopénia, hemorragias, osteoporose
Tratamento
HNF - usado na hemodiálise
HBPM - usado na gravidez e cancro
Varfarina - usado em trombofilia, próteses, fibrilhação auricular de causa valvular, doença renal crónica terminal, obesidade com IMC>40
Apixabano - doentes com insuficiência renal
Heparina de baixo peso molecular
É formada por moléculas mais pequenas, permitindo uma administração subcutânea
Têm mais dificuldade em inibir a protrombina mas continuam a ser inibidores indiretos do factor X
Fármacos HBPM
Enoxoparina Reviparina Nadroparina Terminação: -parina
Mecanismo ação HBPM
Início de ação em 30min a 2 horas
Dose ajustada ao peso
Metabolismo hepático e renal: NÃO DEVE SER UTILIZADO EM DOENTES RENAIS
Janela terapêutica ampla - razão pela qual as reações adversas são menos frequentes
Quando a monitorização é necessária mede-se a atividade anti-X
Reversão difícil
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K
NOACS:
- Inibidores diretos da trombina
- Inibidores diretos do fator X
Varfarina
Anticoagulante oral
Nos primeiros dias de utilização há risco de indução de um estado de hipercoagulabilidade, uma vez que a vitamina K também é necessária para a síntese das proteínas C e S, que atuam de modo a evitar a coagulação sanguínea exagerada
Uso em caso de próteses valvulares, obesidade, insuficiência renal cronica, SAAF
Mecanismo de ação Varfarina
Inibe a vitamina K redutase de epóxido, logo não há ativação dos factores II, VII, IX e X
Janela terapêutica muito estreita
Monitorização obrigatória e constante do INR (entre 2-3)
Reversão: Vitamina K
RA:
Hemorragia, necrose pele (rara), teratogénica ( não se dar durante a 6 e 12ª semana de gravidez), embolia de colesterol
Interações medicamentosas Varfarina
Não tomar com AINEs - se tiver dor ou febre só pode tomar paracetamol
Evitar ou manter um aporte regular de vegetais ricos em vitamina K
Inibidores direto da trombina
Bivalirudina
Dabigatran
Dabigatran
Impede a fase final quando o fibrinogénio é transformado em fibrina
Administração via Oral
Eliminação renal (não usar em doentes renais)
RA:
Hemorragia, dispepsia, azial ou pirose
Antídoto: Praxbind
Inibidores diretos do factor X
Rivaroxaban Edoxaban Apixaban Terminação: - xaban
Rivaroxoban
Único aprovado para a prevenção secundária da doença cardiovascular e síndrome coronária aguda
Eliminação renal e hepática
Antídoto: Adexanet alfa (substância sintetizada que atua como um factor Xa, como o fármaco tem maior afinidade para esta substância vai se ligar à mesma e o factor X que estava inibido passa a ficar livre)
NOACS
Não usar em grávidas, próteses e SAAF
Elevada janela terapêutica logo não precisam de monitorização;
Fibrinolíticos/ Trombolíticos
Convertem o plasminogénio em plasmina
Dissolução farmacológica do trombo
Reversão: crioprecipitado, factor VIIa recombinante e antifibrinolíticos
Usa-se quando É URGENTE TIRAR O COÁGULO
RA:
EAM, embolia pulmonar, reações de hipersensibilidade, hemorragias intracerebrais (por isso é só utilizado em situações de emergência) e gastrointestinais
CI:
Pericardite, AVC recente, doenças cerebrais
Fibrinolíticos endógenos
Urocinase
Streptocinase
Eram derivados de bactérias, logo tinham muitas reações de hipersensibilidade
Fibrinolíticos exógenos
Alteplase
Tenecteplase
Reteplase
Como podemos prevenir o risco de trombose no internamento hospitalar?
Deve-se administrar HBPM
Como podemos prevenir o risco de trombose no doente em casa?
NOAC
Doente com insuficiência renal e em hemodiálise durante o internamento
HNF
Utilização dos antiagregantes plaquetários
Profilaxia dos AVC e enfartes
Fibrilhação auricular (conjuntamente com anticoagulantes)
Aspirina
Inibe a síntese de TXA2, bem como a produção endotelial de prostaciclina
Em doses elevadas é antagonista competitivo da vitamina K, impedindo a formação dos factores de coagulação que dependem da mesma, por isso deve ser dada em doses baixas
Diminui a produção de trombina e a expressão dos receptores GP IIb-IIIa, logo também tem efeito anti-trombótico
Terapêutica Aspirina
Tratamento e prevenção secundária do EAM, angina instável, AIT e AVC
Deve-se tomar 75 a 100mg/dia
Nota: Pode causar complicações GI - é um AINEs
Dipiridamole
Inibidor PGE
Aumenta a concentração de AMPc intracelular por inibição das fosfodiesterase e bloqueio da captação de adenosina
O que acontece é que acaba por haver uma interferência da ligação da adenosina ao seu receptor (que deixa de estimular a agregação plaquetária)
Inibe a embolização em prótese valvulares cardíacas
Deve ser tomado sempre combinado com outro fármaco, por exemplo a aspirina
Antiagregantes plaquetários
Aspirina Inibidor PGE Antagonista P2Y12 Antagonista GP IIb-IIIa Antagonista dos receptores de plasmina Inibidor do receptor de trombina
Fármacos antagonista P2Y12
Clopidogrel
Ticoplidina
Plasugrel
Ticagrelor
Antagonista P2Y12
Impedem a agregação plaquetária por ligação ao receptor P2Y12 (Gi) - receptor de ADP
É irreversível
Reduz a dimensão do trombo, diminuindo risco de acidentes isquémicos
Clopidogrel
Pró-farmaco
O seu metabolismo pode ser afectado por polimorfismos no CYP2C9
Os IBP reduzem a sua ação
Pode ser administrada com aspirina após angioplastia ou colocação de stent
É melhor que a aspirina na prevenção secundária de AVCs, no entanto no tratamento começa-se sempre com a administração de aspirina
Inicio de ação lento
Prasugrel vs clopidogrel
Virtualmente, todo o prasugrel absocrvido segue a via de ativação metabólica; em comparação com o clopidogrel, em que apenas 15% do fármaco absorvido segue a via de ativação, sendo que os restantes 85% são inibidos por esterases.
O prasugrel tem um inicio de ação mais rápido
Desvantagem do prasugrel
Uma vez que os metabolitos do prasugrel, assim como todos os metabolitos provenientes das tiopiridinas, se ligam irreverssivelmente aos recetores P2Y12 existe um efeito prolongado deste tipo de fármacos depois da descontinuação dos mesmos, o que pode constituir um problema para os pacientes que precisem de uma cirurgia urgente. Este tipo de pacientes têm um elevado risco de hemorragia, a não ser que o tratamento com a tiopiridina seja interrompido até 5 dias antes da cirurgia.
Pode causar púrpura trombocitopénica
Ticagrelor
Administrado oralmente, já na forma ativa
Metabolizado no fígado pelo CYP3A
Rápido inicio de ação
Inibidor reversível do receptor P2Y12
O seu efeito diminui quando tomado com aspirina
Aumenta a concetração no plasma da sinvastatina e lovastatina
RA:
Dispneia (transitória), aumento do risco de hemorragias IC
Antagonista GP IIb-IIIa
Abciximab (único que não é específico para este antagonismo e que não apresenta clearance renal) Integrelin Tirofiban Xemilofiban Eptifibatide
Mecanismo ação Antagonista GP IIb-IIIa
Impedem a formação do fibrinogénio e formação de pontes interplaquetárias - Inibe a ligação do fibrinogénio e expressão da GP IIb-IIIa
Desestabilizam o trombo, promovendo a sua degradação
Adjuvante aspirina e heparina
Eptifibatide
Usado sobretudo para o tratamento da síndrome coronária aguda e para as intervenções coronárias angioplásticas.
Vitamina K e anticoagulantes
Antídoto para a intoxicação dos anticoagulantes
Sintético: fitomenadiona
Fitomenadiona
Promove a biossíntese de: Protrombina; Fatores VII, IX e X; Proteínas anticoagulantes C e S; Proteína Z (cofator do inibidor do Xa); Osteocalcina; Matriz da proteína GIa Gas6.
Factores de coagulação e desmopressina
Usados no tratamento da hemofilia Factores de coagulação: fator VIII - hemofilia A fator IX - hemofilia B A desmopressina atua em receptores V2, e tem a capacidade de aumentar o factor vFw no plasma e o factor VIII
Antagonista dos receptores de plasmina
Bloqueia a interação da plasmina com a fibrina
Potente inibidor da fibrinólise
Prevenção de hemorragias
Fármaco: Ácido aminocapróico (administração oral) e ácido tranexamico (administração oral ou endovenosa)
Diferenças e semelhanças entre HNF e HBPM
Ambas são administradas por via parentérica
HBP: ação imediata; administrada via endovenosa; baixa janela terapêutica; liga-se facilmente a outras proteínas, logo a via endovenosa não é 100%eficaz; metabolização apenas hepática; monitorização da aPTT; REVERSIVEL RAPIDAMENTE COM PROTAMINA
HBPM: inicio de ação mais lento; administrada via subcutânea; janela terapêutica ampla; metabolização hepática e renal; mede-se a atividade do anti-Xa; reversão difícil; fármaco de primeira opção na gravidez e cancro, usado para evitar trombos apos cirurgia; tem uma semi-vida superior à HNF
Edoxabano e Apixabano
Edoxabano – eficaz em doentes com cancro e administrado uma vez ao dia
Apixabano – menos dependente da função renal e menor risco de hemorragia
Tratamento enfarte
O tratamento de primeira escolha no enfarte é a revascularização, só depois a administração do fibrinolítico (tempo de primeiro contacto >90min)
Receptores P2Y
P2Y1 está associado a uma proteína Gq, logo aumenta a concentração de cálcio
P2Y12 está associado a uma proteína Gi, diminuindo a concentração de AMPc
A ligação de ADP ao receptor P2Y12 ativa a glicoproteína (GP)IIb/IIIa, resultando na agregação plaquetária e desgranulação
Diferença entre ticlopidine, clopidogrel e prasugrel e ticagrelor e cangrelor
Ticlopidine, clopidogrel e prasugrel ligam-se irreversivelmente aos receptores enquanto que o ticagrelor e cangrelor se ligam reversivelmente
Inibidor do receptor de trombina
Há 2 grandes receptores de trombina na superfície das plaquetas, PAR1 e PAR4
A trombina liga-se a estes receptores e conduz ao aparecimento do coágulo
Vorapaxar
Inibidor do receptor de trombina Antagonista competitivo do PAR1 Inibe a agregação plaquetária Rápido inicio de ação, permanecendo no sistema durante 3/4 dias Metabolizado pelo fígado Nunca é administrado sozinho
